噬菌体治疗——当前的研究和应用

在细菌耐药性日愈严重的当下，噬菌体治疗是对抗细菌感染更有前景的治疗方法。在我国这样一个人口众多的农业大国，细菌耐药性的问题尤其尖锐，细菌的耐药性一方面是因人们在疾病治疗中滥用抗生素而引发，另一方面还更是由于畜牧养殖中牲畜使用抗生素而导致。细菌耐药性使得一个个曾经有效的抗生素失效，对人类的健康生存提出了巨大的挑战。噬菌体治疗从原理上与抗生素不同，克服了细菌耐药性，对其进行深入的研究与应用，将使人们掌握更有效的对抗细菌方法，因而意义深远。 

在细菌耐药性日愈严重的当下，噬菌体治疗被认为是对抗细菌感染*有前景的治疗方法。全书由16章构成，分为两个部分对噬菌体治疗细菌感染的特征和具体应用进行了详细的描述。本书内容前沿，具有前瞻性。

本书适用于从事细菌感染研究的生物技术人员。

 

J. 博雷索夫斯基，华沙医科大学（波兰）临床免疫学部；R．米尔达玆布罗斯基，华沙医科大学（波兰）临床免疫学部；A. 戈尔斯基，波兰科学院Ludwik Hirszfeld免疫学和实验治疗学研究所。

刘玉庆，山东省农业科学研究院畜牧兽医研究所，研究员。主要从事药理学、抗生素的抗药性突变产生机理及其防止措施的研究。承担国家自然科学基金、国家科技支撑、山东省自然科学基金、博士基金、山东省自主创新成果转化重大专项等十多项科研项目。

 

绪论                                                  
1

第1部分　噬菌体作为抗菌剂的特征

第1章　噬菌体的总体特征                                     7

第2章　噬菌体治疗的步： 如何选择正确的噬菌体           29

第3章　噬菌体药物： 噬菌体治疗的药理学                     75

第4章　对抗噬菌体感染： 细菌的耐药性机制                 107

第5章　噬菌体在哺乳动物中的非杀菌效应                     147

第2部分　噬菌体及其裂解酶作为抗菌剂的应用

第6章　噬菌体治疗的应用        165

第7章　植物病害系统中应用噬菌体的思考                     197

第8章　噬菌体治疗在动物生产中的应用                       209

第9章　噬菌体作为生物控制剂在食品中的应用                 223

第10章　噬菌体治疗：利用动物感染模型做的实验             245

第11章　噬菌体临床治疗研究                               265

第12章　噬菌体在现代医疗中的重新引入：监管及知识产权障碍         297

第13章　噬菌体和噬菌体衍生酶类在临床相关生物膜控制中的应用                317

第14章　用噬菌体的进化物质杀灭致病菌                     339

第15章　用于抗菌和生物检测的基因工程噬菌体               351

第16章　作为携带靶向杀菌纳米药物的工程丝状噬菌体         365

译后记                                                    
381

 

原著前言

本书凝聚了致力于开发噬菌体造福人类的许多人的心血。颇具讽刺意义的是，在发现并广泛使用抗生素之前的30多年就已经发现噬菌体并将其作为杀菌剂开始使用了，但今天我们仍然还在为推动噬菌体的临床应用而努力。甚至直到现在，抗生素在很多细菌（如疾病控制中心近评定为威胁级的3种细菌——艰难性梭状芽孢杆菌、淋病奈瑟菌以及耐碳青霉烯类肠杆菌）感染的治疗已经失败时，仍未能缓解噬菌体治疗在临床应用上所面临的困境。

噬菌体发现之初，也很快发现了一些制约噬菌体应用的问题。问题之一是，在验证噬菌体治疗有效性过程中缺乏精密设计的实验。这个问题在噬菌体发现不久的1924年，在Sinclair Lewis和微生物学家Paul de Kruif合著的预见性科幻书《阿罗史密斯》中有较好阐述（Lewis，1924）。书中，物理学家阿罗史密斯设计了一个周密临床试验，用噬菌体治疗维尔京群岛中一个虚构岛（圣休伯特）上爆发的鼠疫。而当阿罗史密斯的妻子因鼠疫死在岛上后，他决定用噬菌体治疗所有人，破坏了原本由不治疗对照组提供信息的惯例。90年后的今天，我们仍然在为噬菌体治疗实验中缺乏所需的噬菌体制剂的质量控制对照临床试验而挣扎。目前噬菌体治疗的困难是临床试验比较昂贵以及制药企业不愿意投资。制药企业的这种犹豫主要是因为噬菌体治疗的经济回报率较低，尤其是与慢性疾病，如心脏病和癌症的治疗回报比更低。正如本书中所述，确立明晰的研发需求、推动较快的监管审核和获得临床许可，都是噬菌体治疗推进过程中迫切需要解决的困境。

另一个制约噬菌体治疗的重要问题是，噬菌体制剂不理想的药物动力学。早在1973年我们团队就发现，肝和脾的网状内皮系统细胞能快速清除血液中噬菌体颗粒，这导致血液中噬菌体半衰期很短（Geier等，1973）。为阐述这一问题， 在另一个研究（Merril等，1996）中，我们研发了系列传代技术获得半衰期较长、较持久的噬菌体颗粒，正如预期，经系列传代技术得到的噬菌体颗粒展示了比亲代噬菌体更高的抗菌活性。这只是解决噬菌体临床治疗障碍的一个例子（Merril等，2003）。

除了对治疗耐药菌感染的新型抗菌制剂的需求外，我们也开始意识到维持微生物的自然多样性的重要性，广谱抗生素大量使用常常导致不利的结果。与广谱抗生素相比，用特异性强的噬菌体作为治疗抗菌剂将会大大减少对微生物群体的破坏，人们将会更倾向于研发噬菌体抗菌制剂。同时，本书也提到，优化快速筛选特定临床感染用噬菌体的方法和更全面了解噬菌体治疗效果将会非常重要。

鉴于当前的经济环境，呼吁致力于研发噬菌体治疗的临床医生和研究者们，有必要探索一种研发噬菌体治疗的替代途径或机制，比如像2009年诺贝尔经济学奖获得者Elinor Ostrom大量专著中描述的，发展一种能够共同合作共享资源的自我管理组织，不需要额外的企业和政府的资金投入。

监管部门如美国食品药品管理局不得不仔细地评估“风险收益比”也是我们需要考虑的一部分。美国食品药品管理局曾经面对过这样的问题，在发现很多疫苗被噬菌体污染后，他们决定允许持续使用这些疫苗（Merril等，1971；Merril等，1975）。美国食品药品管理局认为停止疫苗项目的风险要远大于使用噬菌体污染疫苗的风险，并发布了一项执行命令，允许使用噬菌体污染的疫苗。这本书的很多作者表达了相似的顾虑，当我们不能确保总能做出正确的决策时，应当清楚的是，我们需要继续收集大量试验数据并积极探索噬菌体治疗的潜力。到目前为止，已经证明噬菌体治疗是安全和相对无副作用的。重要的是，2009年美国食品药品管理局增加了对研发药物的“扩大用药”的条例，欧洲EMA也发布了相似的法规（“同情用药”），就是允许给重症患者提供前所未有的研究性新药的程序或途径（联邦注册 2009，74，第155号）。将来，这些法规将会为拓宽噬菌体疗法的应用开辟道路。

Carl R Merril

国立卫生研究院，美国