缩合反应原理

1、本书尽量收集一些新的反应，并从反应机理上加以解释，以反映现代有机合成的特点。

 

缩合反应是形成分子骨架的重要反应类型之一，本书主要介绍与碳-碳键形成有关的缩合反应。包括α-羟烷基化反应、α-卤烷基反应、α-氨烷基化反应、α-羰烷基化反应、β-羟烷基化反应、β-羰烷基化反应、亚甲基化反应、α,β-环氧烷基化反应以及环加成反应等，并从反应机理、影响因素、适用范围等进行了详细介绍。　　本书适合从事化学、应化、生化、医药、农药、染料、颜料、日用化工、助剂、试剂等行业的产学研工作者以及相关院校师生使用。

孙昌俊，山东大学化学与化工学院，济南圣鲁金药物技术开发有限公司 化学部主任，教授， 1970年毕业于山东大学化学系，并于同年留校任教。恢复研究生招生制度后于1982年获理学硕士学位。 一直从事有机化学的教学与科研工作，积累了大量科技资料，尤其在有机合成、药物设计、药物合成、糖化学、核苷化学、生物有机、杂环化学、药物反应等方面具有丰富的经验。 在国内外学术刊物发表各种研究论文近200篇，出版了《生物有机化学专论》(山东科技出版社)、《有机化学》(山东大学出版社)、《精编有机化学教程》(山东大学出版社，国家十一、五规划重点教材)、《药物合成反应—理论与实践》(2007，化学工业出版社) 等多部著作。目前在济南圣鲁金药物技术开发有限公司任化学部主任，领导数十人专职从事有机合成工作。

章α-羟烷基化反应1

节羰基α位碳原子上的羟烷基化反应(羟醛缩合反应)1

一、自身缩合1

二、交叉缩合5

三、分子内羟醛缩合反应11

四、Robinson环化反应16

五、定向羟醛缩合21

六、类羟醛缩合反应28

七、不对称羟醛缩合反应30

第二节芳醛的α-羟烷基化反应 (安息香缩合反应)33

第三节有机金属化合物的α-羟烷基反应38

一、有机锌试剂与羰基化合物的反应（Reformatsky反应)38

二、由Grignard试剂或烃基锂等制备醇类化合物49

第二章α-氨烷基化反应59

节Mannich反应59

第二节Pictet-Spengler异喹啉合成法71

第三节Strecker反应73

第四节Petasis反应82

第三章α-碳的羰基化反应89

节Claisen酯缩合反应89

一、酯-酯缩合90

二、酯-酮缩合104

三、酯-腈缩合107

第二节碳负离子酰化生成羰基化合物109

第四章β-羟烷基化反应119

节芳烃的β-羟烷基化反应(Friedel-Crafts反应)120

第二节活泼亚甲基化合物的β-羟烷基化反应123

第三节有机金属化合物的β-羟烷基化反应126

第五章β-羰烷基化反应131

节Michael加成反应131

第二节有机金属化合物与α,β-不饱和羰基化合物反应139

一、Grignard试剂与α,β-不饱和羰基化合物反应140

二、有机铜类化合物与α,β-不饱和羰基化合物反应143

三、烃基硼烷与α,β-不饱和羰基化合物反应147

四、有机锌试剂和α,β-不饱和羰基化合物的不对称共轭加成149

五、芳基金属试剂和α,β-不饱和羰基化合物的不对称共轭加成149

第六章亚甲基化反应151

节羰基的亚甲基化反应151

一、Wittig反应151

二、Tebbe试剂在烯烃化合物合成中的应用163

三、锌试剂、铬试剂与羰基化合物反应合成亚甲基化合物168

第二节羰基α位的亚甲基化170

一、Knoevenagel反应170

二、Stobbe反应177

三、Perkin反应181

四、Erlenmeyer-Pl chl反应186

第三节有机金属化合物的亚甲基化反应189

一、苯硫甲基锂与羰基化合物的反应189

二、Julia烯烃合成法 190

三、Peterson反应（硅烷基锂与羰基化合物的缩合反应)195

第七章α,β-环氧烷基化反应(Darzens缩合反应)200

第八章环加成反应207

节Diels-Alder反应207

一、Diels-Alder反应机理208

二、Diels-Alder反应的立体化学特点216

三、不对称Diels-Alder反应221

四、逆向Diels-Alder反应227

五、反电子需求的Diels-Alder反应232

第二节1,3-偶极离子的[3＋2]环加成反应233

一、含杂原子的1,3-偶极体的环加成反应234

二、全碳原子1,3-偶极体的环加成反应240

第三节[2＋2]环加成反应245

参考文献251

化合物名称索引252

凡两个或多个有机化合物分子通过反应以共价键结合释出小分子而形成一个新的较大分子的反应；或同一个分子发生分子内的反应形成新分子的反应都可称为缩合反应 (Condensation Reaction)。释出的简单分子可以是水、醇、卤化氢、氨、胺等。也有些是加成缩合，不脱去任何小分子。有时有机物分子通过加成形成较大分子的反应也称为缩合反应，例如Diels-Alder反应等。按照上述定义，酸和醇反应脱去一分子水形成酯类化合物；羧酸衍生物如酰氯和胺缩合，脱去一分子氯化氢，生成酰胺类化合物；醛、酮的缩合，脱去一分子水，形成α,β-不饱和羰基化合物；酯缩合生成β-羧酸酯，两分子醇脱水生成醚等等，都属于缩合反应。当然，分子内具有两个处于适当位置的基团，彼此反应，失去小分子化合物，形成环状化合物，也属于缩合反应。甚至许多取代反应，如脂肪族卤素化合物的亲核取代、芳香族化合物芳环上的亲电取代等也属于缩合反应。许多偶合反应也失去了一些小分子化合物，也属于缩合反应。由此可见，缩合反应的类型很多，可以通过取代、加成、消除等反应途径来完成。从形成化学键的角度来看，通过缩合反应可形成碳-碳、碳杂键，如碳-氧键、碳-氮键、碳-磷键、碳-硫键、碳-硅键等，本书主要讨论一些常见的与碳-碳键形成有关的缩合反应。多数缩合反应是在缩合剂的催化作用下进行的，常用的缩合剂是碱、醇钠、无机酸等。缩合反应是形成分子骨架的重要反应类型之一，既可生成开链的化合物，也可以生成环状的化合物，广泛用于医药、农药、染料、香料等领域中。本书有如下特点。1.全书分为八章，主要介绍与碳-碳键的形成有关的缩合反应。包括α-羟烷基化反应、α-卤烷基反应、α-氨烷基化反应、α-羰烷基化反应、β-羟烷基化反应、β-羰烷基化反应、亚甲基化反应、α,β-环氧烷基化反应以及环加成反应等。α-卤烷基反应 (Blanc反应)已在《卤化反应原理》一书第四章第二节详细介绍。2.所选择的缩合反应类型，大都是一些经典的反应，同时不乏近年来新发展起来的新反应。对于每一类缩合反应，从反应机理、影响因素、适用范围等进行比较详细的介绍，并且尽量采用药物及其中间体的合成方法作为应用实例。3.所选用的合成实例，真实可靠、可操作性强。以我们近五十年的有机合成的实践和经验，对所选化合物进行了仔细筛选。适当选择了一些国内学者的研究成果。本书由孙昌俊、王秀菊主编。孙琪、马岚、孙风云、孙中云、孙雪峰、张廷峰、张纪明、辛炳炜、连军、周峰岩、房士敏、赵晓东、曹晓冉、隋洁等人参加了部分内容的编写和资料收集、整理工作。编写过程中，得到山东大学化学与化工学院陈再成教授、赵宝祥教授及化学工业出版社有关同志的大力支持，在此一并表示感谢。本书实用性强，适合于从事化学、应化、生化、医药、农药、染料、颜料、日用化工、助剂、试剂等行业的生产、科研、教学、实验室工作者以及大专院校师生使用。书中不妥之处，恳请读者批评指正。孙昌俊2017.4于济南

醛、酮的羰基、羧酸酯基等α-碳上的氢，由于受到吸电子基团的影响而具有酸性，在碱的作用下容易失去质子而生成碳负离子或烯醇负离子，并进而作为亲核试剂与酯基、酰氯等反应，从而使得α-碳上引入酰基，实现α-碳的羰基化反应。这类反应主要有Claisen酯缩合反应以及α-碳负碳离子与酰氯反应生成羰基化合物，在有机合成、药物合成中应用广泛。　　节 Claisen酯缩合反应　　含有α-氢的羧酸酯在碱性(如醇钠)条件下缩合生成β-酮酸酯的反应称为Claisen酯缩合反应，又称为酯缩合反应，该类反应是由Claisen R L 于1887年首先报道的。　　反应机理如下：　　由此可见，Claisen酯缩合反应是碳负离子进行的酯羰基上的亲核加成，而后失去醇生成β-酮酸酯。　　上述反应是可逆的，普通的酯是很弱的酸(如乙酸乙酯，pKa24)，醇钠的碱性也不够强，从而形成碳负离子较困难，反应明显偏向左方。这种反应之所以能进行的比较完全，是由于初始加成物消除烷氧基负离子生成β-酮酸酯。β-酮酸酯亚甲基上的氢原子更活泼，是一种比较强的酸，很容易和醇钠生成烯醇盐，同时不断蒸出反应中生成的酸性更弱的乙醇，后经酸中和生成β-酮酸酯。反应是可逆的，为了使反应向右移动，宜使用强碱催化剂以利于碳负离子的形成和平衡向产物的方向移动。　　Claisen缩合反应常用的碱是醇钠、氨基钠、氢化钠、三苯甲基钠等。一些位阻大的酯，也可以用Grignard试剂作为碱来使用。例如：　　根据反应底物的不同，Claisen缩合反应大致可以分为如下几种类型：酯-酯缩合、酯-酮缩合和酯-腈缩合。二元羧酸酯发生分子内的酯缩合反应生成环状化合物，称为Dieckmann反应。　　　一、酯-酯缩合 　　酯-酯缩合有三种情况：同酯缩合、异酯缩合和二元酸酯的分子内缩合。　　1、同酯缩合 系指酯的自身缩合，如乙酸乙酯自身缩合生成乙酰乙酸乙酯。参加缩合的酯必须具有α-H。同酯缩合的产物一般比较简单，收率也较高。例如化合物(1)的合成：　　该反应的经典例子是由乙酸乙酯合成乙酰乙酸乙酯。乙酰乙酸乙酯在有机合成中具有非常重要的用途，其α-碳上可以发生烷基化、酰基化等反应，而后经酸式断裂、酮式断裂等可以合成多种具有不同用途的化合物。　　如果酯的α-碳上只有一个氢原子，由于酸性太弱，用乙醇钠难以形成负离子，需要用较强的碱才能把酯变为负离子。如异丁酸乙酯在三苯甲基钠作用下，可以进行缩合，而在乙醇钠作用下则不能发生反应：　　两分子丁二酸酯缩合可以生成环状化合物2,5-二氧代-1,4-环己二酸二乙酯，其为镇痛药盐酸伊那朵林(Enadoline hydrochloride)的中间体。　　　1,4-环己二酮 (1,4-Cyclohexanedione)，C6H8O2，112.13淡黄色至白色结晶。mp 77～79℃。