生物制品学(周东坡)(第二版)

章绪论1节生物制品学概述1一、概念1二、现代生物技术的起源与发展1三、现代生物技术分类12四、现代生物技术在科技与经济发展中的地位12五、生物制品学的研究内容与分类12六、生物制品的生产特点13第二节生物制品学的发展简史14一、经典生物技术阶段14二、近代生物技术阶段15三、现代生物技术阶段16第三节生物制品产业的发展趋势23一、生物制品产业发展迅速23二、我国生物制品产业发展的总思路与总目标24三、我国生物制品产业面临的战略机遇和挑战24四、推进我国生物制品产业发展的举措与特点24五、重点发展方向26参考文献27第二章生物技术与生物制品的国内外研究进展30节世界各国生物技术与生物制品发展的总特点30一、基础研究不断深入30二、新产品不断出现31三、新试剂、新技术不断出现38四、新型生物反应器和新分离技术42第二节国外生物技术产业的发展概况48一、国外生物技术产业的基本特点48二、国外的发展模式55第三节我国的生物技术与生物制品发展概况60一、战略条件分析60二、总体战略和目标61三、发展模式63第四节我国生物技术与生物制品的主要成就65一、固定化酶66二、基因工程疫苗、细胞因子66三、单克隆抗体、生物导弹、诊断试剂盒70四、对抗生素生物合成及结构修饰的研究71五、诊断酶、试剂盒、酶电极与诊断测试仪的研发71六、基因治疗的进展72七、蛋白质工程的研究达水平72八、应用基础研究72九、发酵工程的研发73十、海洋生物技术的开发73十一、生化工程的进展73十二、动植物细胞培养的进步74第五节我国生物技术与生物制品的发展展望75一、利用新发现的人类基因开发新型药剂75二、新型疫苗的研制75三、基因工程活性肽的生产75四、其他生物制品和生物药物将得到不断改造和发展76参考文献77第三章生物制品的制备80节传统生物制品的制备方法80一、原料的选择、预处理和保存方法80二、生物制品的提取81三、生物制品的分离、纯化83第二节各类传统生物制品的分离纯化方法86一、蛋白质类制品的分离纯化方法86二、核酸类制品的分离纯化方法88三、糖类制品的分离纯化方法89四、脂类制品的分离纯化方法94五、氨基酸类制品的分离纯化方法96第三节基因工程生物制品的分离纯化方法98一、影响基因工程生物制品分离纯化工艺设计的主要因素99二、基因工程生物制品选择分离纯化方法的依据99三、基因工程中不同表达形式产物的分离纯化方法101四、色谱法的优点及各类色谱法的原理104第四节生物制品的质量检测与控制110一、原材料的质量检测与控制111二、培养过程的质量检测与控制111三、纯化工艺过程的质量检测与控制111四、目标产品的质量检测与控制112五、我国生物制品质量标准管理116六、我国对生物制品质量监督管理的几项重要规定117七、我国生物制品国家质量标准管理大事记117第五节生物制品的保存与运输118一、液态保存118二、固态保存120参考文献120第四章人源性生物制品122节人源性生物制品的特点与种类122一、人源性生物制品的特点122二、人源性生物制品的种类122第二节血液制品123一、血液制品的种类123二、血液制品的安全性132第三节脐带血干细胞137一、造血干细胞与脐带血干细胞137二、脐带血的采集与脐带血干细胞的分离138三、脐带血与脐带血干细胞的保存139四、脐带血的检测与脐带血干细胞的培养139第四节血液代用品139一、血液代用品概述139二、输血与血型141第五节血液代用品的开发现状145一、开展人血液代用品研究的重大意义145二、血液代用品研发的历程146三、血液代用品的基本要求与特点146四、生物技术血液代用品的分类147第六节人尿制品153一、人尿的化学组成153二、尿液中的生物活性物质153第七节胎盘制品154一、胎盘概述154二、胎盘中的活性物质155第八节人源性生物制品制备实例156一、人血浆白蛋白制剂的制备156二、尿激酶的制备159三、绒毛膜促性腺激素的制备163四、白细胞介素-2的制备164第九节人源性生物制品的研发前景167一、进一步开发新产品167二、用现代生物技术生产人类活性物质167参考文献168第五章动物源性生物制品171节动物源性生物制品概述171一、动物源性生物制品的特点171二、动物源性生物制品的种类与用途172三、几种重要的动物源性生物制品176第二节动物源性生物制品的制备实例180一、胰岛素的制备180二、超氧化物歧化酶的制备181三、核糖核酸的制备183四、肝素的制备184五、硫酸软骨素的制备185六、血红素的制备188参考文献190第六章免疫学基础与传统疫苗生产的基本技术191节免疫学基本原理191一、抗原191二、免疫分子194三、免疫细胞197四、免疫器官198五、免疫应答199第二节传统疫苗及其生产的基本技术200一、疫苗的起源与发展200二、传统疫苗的生产方法203三、生物制品菌（毒、虫）种的筛选与管理206四、常用的传统疫苗208参考文献209第七章基因工程病毒疫苗211节病毒性疫苗的种类211一、传统病毒疫苗211二、新一代病毒疫苗212第二节基因工程病毒疫苗的设计与制备217一、基因工程疫苗的设计策略217二、基因工程疫苗制备的技术路线222三、基因工程疫苗的质量控制223第三节基因工程病毒疫苗的研发现状223一、全球疫苗市场与研发的特点223二、需重点研制的基因工程病毒疫苗225三、重要病毒性疾病基因工程疫苗研究进展225四、我国重要病毒病基因工程疫苗研究开发现状246第四节我国基因工程病毒疫苗的开发战略248一、明确基因工程疫苗研发的重点248二、目标的选择要以社会和市场需求为导向249三、加强新型疫苗的基础研究250参考文献252第八章基因工程菌苗255节概述255第二节目前应用的菌苗及其存在问题255一、目前应用菌苗的类别255二、目前菌苗存在的问题及研制菌苗的新方法257三、理想菌苗的条件258第三节基因工程菌苗的研究动态259一、基因工程亚单位疫苗259二、基因工程载体活疫苗259三、转基因植物可食疫苗260四、抗独特型抗体疫苗260第四节重要细菌基因工程苗的研究进展260一、霍乱菌苗260二、痢疾菌苗262三、产毒性大肠杆菌苗263四、肠出血性大肠杆菌苗263五、伤寒杆菌菌苗263六、结核菌苗264七、b型流感嗜血杆菌结合疫苗265八、细菌的DNA苗265第五节基因工程菌苗开发战略266参考文献267第九章基因工程寄生虫疫苗269节概述269一、寄生虫疫苗成功的关键269二、寄生虫疫苗的分类269三、寄生虫疫苗存在的问题270第二节基因工程寄生虫疫苗研究现状270一、疟疾疫苗270二、血吸虫疫苗275第三节基因工程寄生虫疫苗的前景与展望281参考文献284第十章治疗性疫苗286节概述286一、治疗性疫苗发展的基础286二、治疗性疫苗的作用机理287三、治疗性疫苗与预防性疫苗的比较289四、治疗性疫苗制备与应用的注意事项289第二节治疗性疫苗的种类290一、细菌型治疗性疫苗290二、病毒型治疗性疫苗293三、自身免疫病治疗性疫苗297四、肿瘤治疗性疫苗299五、非特异性治疗性疫苗302六、蛋白质复合重构治疗性疫苗302七、核酸型治疗性疫苗302第三节乙型肝炎复合物型治疗性疫苗309一、乙型肝炎发病与免疫机制的基础研究进展309二、乙型肝炎治疗性疫苗311三、乙型肝炎治疗性疫苗的可行性312四、乙型肝炎治疗性疫苗研究现状313五、免疫复合物型乙型肝炎治疗性疫苗314六、乙型肝炎病毒治疗性疫苗的问题与展望316第四节治疗性疫苗的开发现状及展望317一、治疗性疫苗的开发现状317二、对治疗性疫苗的评价及展望318第五节我国治疗性疫苗的开发战略320一、我国开发治疗性疫苗应注意的问题320二、我国研制治疗性疫苗中值得注意的问题320参考文献321第十一章治疗性抗体328节概述328一、抗体分子的结构329二、抗体分子的生物学功能331三、抗体分子的治疗作用332第二节抗体的分类及功能特点334一、抗体的分类334二、抗体的功能特点336第三节单克隆抗体338一、单克隆抗体产生的原理339二、杂交瘤细胞的制备过程340三、单克隆抗体的大量生产与鉴定344第四节基因工程抗体347一、鼠单克隆抗体的人源化347二、小分子抗体351三、特殊类型的基因工程抗体352四、人源性抗体353五、核糖体展示技术354第五节我国治疗性抗体的开发战略360一、政策方针开发战略360二、技术方针开发战略361参考文献362第十二章重组细胞因子366节概述366一、细胞因子和重组细胞因子的概念和作用366二、细胞因子的发展历程366三、细胞因子的研究近况367四、几种常见的细胞因子368五、目前细胞因子研究开发的热点问题372第二节细胞因子及其受体的结构与功能特点373一、细胞因子的结构373二、细胞因子受体的结构373三、细胞因子的生物学活性374四、细胞因子的病理效应375五、几种重要的细胞因子及其受体的分子结构和功能376六、细胞因子目前的研究与临床应用387第三节重组细胞因子药物开发388一、美国FDA批准的重组细胞因子药物388二、我国批准的重组细胞因子药物390第四节我国重组细胞因子药物开发的新战略390一、从现有的常规细胞因子研究开发向寻找细胞因子克隆的新策略过渡391二、对我国自主发现的新基因进行系统性的功能和开发研究392参考文献393

众所周知，21世纪是生命科学时代，也是生物经济兴起并飞速发展的时代，生物制药被誉为21世纪发达国家的“朝阳产业”和“支柱产业”之一。其中生物制品行业则又是该“朝阳产业”中的先锋或领军行业。生物制品多为重要的高新技术产品，其不但可以创造巨大的经济价值，又可防治人们的疾病，缓解患者的病痛，让百姓益寿延年。生命科学同时也成了自然科学中的带头学科。生物制品学在当今大众化高等教育的影响下，除了医药院校的生物制药专业外，综合性大学、师范院校、商业大学、农业院校、工业大学等的制药工程、生物医学工程、生物技术、生物工程、生物科学等专业也相继开设了生物制品学专业课程。为了适应急缺，在2007年我们编著了《生物制品学》(版)，该书作为“十一五”高等学校规划教材由化学工业出版社正式出版。版教材出版以来受到了国内同行的喜爱，许多兄弟院校将其列为指定教材或主要参考教材，对本书给予了充分肯定，一些老师也提出了宝贵的修改意见，在此深表感谢！时间如梭，转瞬间版教材已问世六年了。时代在快速前行，科学在不断发展，知识在急剧更新，技术在飞速进步，信息在骤然爆炸，版教材必须要修订更新了。加之化学工业出版社的关心，*教材编审指导委员会及评审专家组的厚爱，2012年该教材被*评为“十二五”普通高等教育本科规划教材。第二版的修订原则仍按照版的主旨，力求保持前瞻性、科学性、系统性、先进性与可读性的有机统一；在知识体系上，加大对本学科研究成果的介绍，同时注意由浅入深，循序渐进；语言上力求通俗易懂，简明扼要；内容上尽量追求少而精，同时又不乏介绍本学科国内外发展动态及我国在本行业的发展趋势及其政策，以扩展学生的视野。在章节体例上，新增加了第六章免疫学基础与传统疫苗生产的基本技术，以增强教材的完整性；为追求精练，避免前后重复与脱节，将版中的第四章人源性生物制品与第十一章血液代用品合并精减为一章(第四章)，同时新加了一节脐带血干细胞；为体现新版教材的先进性，将现代生物技术的第二代和第三代分别由原版中的5种增加至7种工程或技术，供读者参考。现代生物技术的主要发展和进展表，后续已跟踪到2012年诺贝尔生理或医学奖的获奖成果及2013年的重大突破性成果。章新加了一节生物制品行业的发展趋势；在国际现代生物技术中出现的新技术由版中的2种（细胞移植、基因治疗）增加至6种（新增了RNAi技术、McAb与靶向治疗技术、iPSC或组织工程、合成生物技术），它们代表了时代前瞻性的正在研发和待研究的新技术；生物技术与生物制品学的国内外研究进展数据已更新至2012年。各章内容及参考文献均有更新，反映了时代与学科的发展变迁。第七章之后的各章包括各类疫苗、抗体、细胞因子等均重点反映了当代成果和高新技术的原理、知识与工艺等。第三章至第六章介绍了各类生物制品制备工艺等，理论联系实际，重点章节注意浓墨重彩，一般章节强调画龙点睛。同时，修订版教材还增加了一些研究成果（如紫杉醇、基因工程DNA病毒疫苗、微胶囊可控缓释疫苗、骨桥蛋白OPN单抗等论文、专利、奖项），更加方便读者学习使用。本书章由黑龙江大学周东坡教授撰写，负责全书内容策划、组稿，并审阅了全书各章节修订稿；第六章第二节、第八章、第十章由黑龙江大学赵凯教授撰写，参与全书内容策划并负责全书组稿与整体编排；第二章、第四章、第七章由河北科技大学周晓辉教授撰写，参与全书内容策划、协助组稿；第九章和第十一章由哈尔滨商业大学徐伟教授撰写；第六章节、第十一章和第九章由黑龙江大学金涛副教授撰写，同时负责后的统校工作；第三章、第五章由齐齐哈尔大学刘军撰写；第十二章和第四章第五节由齐齐哈尔大学王世伟副教授撰写完成。本教材第二版的顺利出版首先要感谢黑龙江大学教务处、生命科学学院和校领导给予的帮助；其次是感谢*教材编审指导委员会的关心和厚爱，将本教材列为“十二五”普通高等教育本科规划教材并予以指导；同时感谢化学工业出版社的热情支持和大力合作。对多所高校和科研院所同行专家的热情帮助以及提出的宝贵意见，在此由衷地表示谢意！由于信息时代知识和技术更新神速，而编著者的水平所限，加之时间仓促，不当之处在所难免，恳请各位批评指正！周东坡2013年10月于黑龙江大学版前言生物制品学是依托现代生物技术发展起来的一门新兴学科。是一门涉及领域宽、涵盖范围广、基础性强且应用性突出的学科，是借助于现代生物技术的飞速发展并与相关学科间相互交叉、融合的产物。现代生物技术本身正经历着从代生物技术发展到第二代生物技术乃至第三代生物技术的过程，其技术水平正在从细胞水平深化至分子水平乃至亚分子水平；其研究的深度从代的基因工程发展到了第二代的蛋白质工程乃至第三代的代谢途径工程；其研究的层面从核酸（如基因工程、基因组芯片、人类基因组计划等）至蛋白质（如发酵工程、抗体工程、人类蛋白质组计划等）乃至糖链工程、自动生化药物筛选技术；其研究内容从上游工程、发酵工程延伸到了下游分离纯化的加工工程；其研究的范围也从大陆的生物体扩展到了浩瀚的海洋和硕大的天体行星。应运而生的生物制品学虽然是一门新兴学科，却又是一门发展神速、孕育着巨大生命力的学科。各种生物制品的概念、理论、技术与应用几乎均在悄然地发生着变化。如疫苗从传统疫苗发展为现代疫苗乃至基因工程的多种疫苗，从单纯预防性疫苗发展到了治疗性疫苗（还包括非传染病的治疗性疫苗）以及计划生育疫苗；又如抗体从初的多克隆抗体发展至单克隆抗体，进而发展至鼠源抗体的人源化，现在又发展成基因工程人源化抗体。这些均为通过研制生物导弹，医治人类的多种疾病（包括肿瘤等顽症）奠定了基础。总之，生物制品学研制的是各类预防严重威胁人类健康的恶性传染性疾病、达到某种特殊医学目的或保健用的生物制品，是属于现代化生物技术制药的重要组成部分，具有巨大的经济效益，对于繁荣生物制药工程这一黄金产业，起着重大的作用；而且，对于不断提高人类的生活质量、健康水平、延年益寿具有巨大的社会效益。21世纪是生命科学的世纪，生命科学成为了自然科学中的带头学科，生物制药被誉为21世纪发达国家的“朝阳产业”、“支柱产业”之一。生物制品则是其中重要的高新技术产品。随着大众化高等教育形势的发展，除了医药院校的生物制药专业外，综合大学、师范院校、商业大学、农业院校等制药工程、生物技术、生物工程、生物科学等专业也相继开设了生物制品学专业课，但迄今我国急缺相适应的生物制品学教材。为适应课程体系和教学内容改革的需求，作者花费了将近４年时间搜集、整理资料，参阅了大量的国内外文献，结合其多年的教学、科研实践经验编著了本教科书。本书力求保持基础性、前瞻性、系统性、先进性与可读性的有机统一；在知识体系上，加大对本学科研究成果的阐述力度和篇幅，同时注意由浅入深、循序渐进；语言上力求通俗易懂，简明扼要；内容上尽量追求少而精，同时又不乏介绍本学科国内外的发展动态及我国对本行业的发展趋势与政策，以扩展学生的视野。本书章～第三章由黑龙江大学周东坡教授撰写，第四章由黑龙江大学马玺博士、赵凯博士撰写，第五章由马玺博士撰写，第六章由马玺博士、金涛博士撰写，第七章由黑龙江大学赵凯博士、金涛博士撰写，第八章由哈尔滨商业大学副教授徐伟博士撰写，第九章由赵凯博士撰写，第十章由徐伟博士、金涛博士撰写，第十一章、第十二章由齐齐哈尔大学王世伟讲师撰写。由周东坡教授、赵凯博士、马玺博士负责全书的内容策划、组稿和定稿，周东坡教授审阅了全书各章的初成稿，赵凯博士负责全书的整体编排，金涛博士负责稿的校对，马玺博士负责后的统校工作。本书在撰写过程中征求了多所高校和科研院所同行们的意见，得到了从事本专业工作多年的老先生们的指导和帮助，在此深表感谢。对黑龙江大学生命科学学院教材建设指导委员会对编写本书的申请和立项给予的帮助，对*教材编写指导委员会给予的关注，对化学工业出版社热情支持和大力合作，对同行专家的热情支持并提出许多宝贵意见，在此由衷地表示谢意，对研究生王颖、王旋、朱婧、李珊珊等同学在本书编著过程中进行的资料搜集、整理等基础工作所付出的辛劳也在此一并表示真诚的感谢！周东坡2006年6月于黑龙江大学