新药发现与开发

　　本书系统地介绍了新药从实验室发现到上市应用全过程的研究内容和具体方法，并对新药发现与开发的基本理论、技术进展、创新模式以及相关法规等予以前沿性地阐述和分析。具有结构体系新颖、实用价值突出、论述详略得当、语言通俗易懂的特点。

　　本书可供从事新药研究与开发工作的相关人员参考，同时适合作为高等院校药学、中药、制药工程、药物制剂等专业的教学用书。

第1章  基础知识及基本操作
  1.1  玻璃仪器
    1.1.1  玻璃器皿的分类
    1.1.2  玻璃器皿的洗涤
    1.1.3  常用洗涤液的配制
    1.1.4  玻璃器皿的使用和维护
    1.1.5  基本玻璃量器的检定
  1.2  其他材料的仪器
    1.2.1  石英玻璃仪器
    1.2.2  瓷器皿
    1.2.3  金属器皿
    1.2.4  塑料器皿
  1.3  化学试剂
    1.3.1 按化学组成分类
    1.3.2  按用途分类
    1.3.3  按试剂纯度分类
    1.3.4  按化学危险品分类
    1.3.5  化学试剂使用须知
  1.4  标准溶液的配制与标定
    1.4.1  配制方法
    1.4.2  常用标准滴定溶液的制备和标定方法
    1.4.3  常用一般缓冲溶液的制备
  1.5  样品
    1.5.1  金属样品制备的一般规定
    1.5.2  金属试样的制取
    1.5.3  槽液样品的采取
    1.5.4  其他试样的采取与制备
  1.6  常见试样的分解方法
    1.6.1  溶解法
    1.6.2  熔融法
    1.6.3  微波消解法
    1.6.4  其他分解法
    1.6.5  常见金属试样分解方法举例
  1.7  天平与称量
    1.7.1  普通分析天平
    1.7.2  电子天平
    1.7.3  天平室条件的选择
  1.8  重量分析的基本操作
    1.8.1  沉淀的过滤与洗涤
    1.8.2  沉淀的干燥与灼烧
  1.9  滴定分析基本操作
    1.9.1  滴定管及其使用方法
    1.9.2  移液管及其使用方法
  1.10  光度分析基本操作
    1.10.1  试样分解
    1.10.2  显色液酸度的保证
    1.10.3  干扰元素的消除
    1.10.4  各种试剂的加入
    1.10.5  波长的自检
    1.10.6  比色皿误差的消除
  参考文献
第2章  定量分析引论
  2.1  分析化学的任务和作用
  2.2  分析方法分类
  2.3  定量分析的基本方法和评价方法
  2.4  国家法定计量单位
  2.5  分析化学中常用的量及其单位
  2.6  等物质的量反应规则和滴定分析计算
  参考文献
第3章   重量分析法
  3.1  概述
  3.2  重量分析对沉淀的要求及沉淀剂的选择
  3.3  沉淀平衡
  3.4  沉淀的形成
  3.5  沉淀的沾污
  3.6  沉淀重量法
  3.7  重量分析结果的计算
  3.8  应用示例
第4章  酸碱滴定法
  4.1  概述
  4.2  水的离解平衡与离子积
  4.3  酸碱的离解平衡和平衡常数
  4.4  不同pH值溶液中酸碱存在形式及分布曲线
  4.5  酸碱溶液pH值的计算
  4.6  缓冲溶液
  4.7  酸碱滴定终点的指示方法
  4.8  酸碱滴定法的基本原理
  4.9  应用示例
第5章  氧化还原滴定法
  5.1  氧化还原反应的基本概念
  5.2  氧化还原反应与电极电位
  5.3  氧化还原反应的方向
  5.4  氧化还原反应的速率
  5.5  氧化还原反应的平衡常数及理论终点的电极电位
  5.6  氧化还原滴定
  5.7  氧化还原滴定法中的预处理
  5.8  氧化还原滴定法的计算
  5.9  氧化还原滴定法的应用
  参考文献
第6章  络合滴定法
  6.1  概述
  6.2  络合物的离解平衡
  6.3  络合滴定的基本原理
  6.4  金属指示剂
  6.5  提高络合滴定选择性的途径
  6.6  络合滴定的方式及应用
  6.7  应用示例
第7章  紫外.可见分光光度法
  7.1  概述
  7.2  紫外可见分光光度法的基本原理
  7.3  显色反应和显色条件
  7.4  分光光度法分析消除干扰的方法
  7.5  常用显色剂
  7.6  工作曲线的制作及测量误差
  7.7  提高紫外.可见分光光度法灵敏度的方法
  7.8  常用分光光度计的结构及维护
  7.9  应用示例
  参考文献
第8章  电化学分析法
  8.1  方法原理
  8.2  pH值的电位测定法
  8.3  离子选择性电极
  8.4  电位滴定
  8.5  电解分析法
  8.6  电导分析法
  8.7  应用示例
第9章  分析误差与数据处理
  9.1  基本概念
  9.2  误差分类及其性质
  9.3  有效数字及处理准则
  9.4  统计检验
  9.5  不确定度的评定和表示
  参考文献
附录
     

1 概论
  1.1 现代药学发展历程
  1.2 新药研究的生物学基础
    1.2.1 分子生物学概述
    1.2.2 基因组学概述
    1.2.3 生物技术概述
    1.2.4 新药研究与生命科学
  1.3 新药及其研究过程
    1.3.1 新药的定义和类型
    1.3.2 新药的研究过程
    1.3.3 新药研究的规范与合法
  1.4 新药研究的利益和风险
    1.4.1 新药研究的特点
    1.4.2 新药研究的利益
    1.4.3 新药研究的风险
  1.5 新药研究的策略和方式
    1.5.1 新药研究的策略
    1.5.2 新药研究的方式
  参考文献
2 新药的发现研究
  2.1 新药设计的基本原理
    2.1.1 靶点与配基
    2.1.2 机体对药物的作用
    2.1.3 基于基因功能的新药设计
  2.2 先导化合物的产生
    2.2.1 随机筛选与系统筛选
    2.2.2 合理药物设计与虚拟筛选
    2.2.3 组合化学与高通量筛选
    2.2.4 计算机辅助药物设计
  2.3 先导化合物的优化
    2.3.1 生物电子等排
    2.3.2 前药修饰
    2.3.3 软药设计
    2.3.4 立体异构及外消旋转换
    2.3.5 其他优化方法
  参考文献
3 新药的开发研究
  3.1 新药的临床前研究
    3.1.1 临床前药效学评价
    3.1.2 临床前药动学评价
    3.1.3 临床前安全性评价
    3.1.4 新药研究申请
  3.2 新药的临床试验
    3.2.1 Ⅰ期临床试验
    3.2.2 Ⅱ期临床试验
    3.2.3 Ⅲ期临床试验
    3.2.4 生物利用度和生物等效性试验
    3.2.5 新药申请
    3.2.6 Ⅳ期临床试验
  3.3 GLP和GCP
    3.3.1 药品非临床研究质量管理规范
    3.3.2 药品临床试验质量管理规范
  参考文献
4 新药的工艺与质量研究
  4.1 试验设计方法
    4.1.1 单因素平行试验优选法
    4.1.2 正交设计
    4.1.3 均匀设计
  4.2 新药的工艺研究
    4.2.1 工艺研究的技术要求
    4.2.2 工艺研究的程序与方法
    4.2.3 工艺研究实例——复方银黄颗粒剂
  4.3 新药的质量研究
    4.3.1 质量标准的研究
    4.3.2 标准物质的研究
    4.3.3 质量稳定性的研究
  参考文献
5 新药研究的选题
  5.1 新药研究的格局与发展
    5.1.1 新药研究现状
    5.1.2 新药发现的模式
    5.1.3 创新药物的技术进展
    5.1.4 新药研究与十二五规划
  5.2 选题的思路与方法
    5.2.1 选题的创新意识
    5.2.2 选题的方向和领域
    5.2.3 选题的方法和途径
  5.3 新剂型的研究选题
    5.3.1 研制新剂型
    5.3.2 生物技术药物的剂型开发
  参考文献
6 新药研究的信息利用
  6.1 文献检索与数据库
    6.1.1 检索工具
    6.1.2 检索方法和程序
    6.1.3 常用药学资源及数据库
  6.2 信息的整理和利用
    6.2.1 新药研究情报调研
    6.2.2 新药研究项目查新
    6.2.3 研究进展综述的撰写
  参考文献
7  新药的注册管理
  7.1 新药注册及其分类
    7.1.1 新药注册申请
    7.1.2 新药注册分类
    7.1.3 新药注册的申报资料
  7.2 新药注册的管理法规
    7.2.1 药品注册管理办法
    7.2.2 新药注册特殊审批管理规定
    7.2.3 药品技术转让注册管理规定
  7.3 新药知识产权
    7.3.1 药品知识产权类型
    7.3.2 药品知识产权的法律法规
    7.3.3 新药专利信息利用
    7.3.4 新药研究中的专利策略
  参考文献
附录1 药品注册管理办法（局令第28号）
附录2 新药注册特殊审批管理规定
附录3 药品技术转让注册管理规定

 

 制药业追求的佳境便是新药的发明层出不穷。21世纪，新药发展步入了一个崭新的时代，新药的诞生已转向由基因研究到药物创制的模式。有理由相信，在不远的未来或将涌现出人们渴望的众多新药，攻克目前尚未从根本上解决的重大疑难疾病，给人类带来极大的益处。当然，如今的新药研制，更多地依靠生命科学等新兴科技领域日新月异的有力支撑，而且，“更安全，更有效，更经济，更快速”的现代药品监管理念，也使新药研制面临着巨大的挑战和风险。

   新药研究系指新药从实验室发现到上市应用的整个过程，包括新药发现研究和新药开发研究两大阶段。新药发现研究即构建新的化学结构，为创制新药的关键阶段与起始点；新药开发研究则验证候选药物安全、有效且质量稳定可控。新药的发现与开发是一项多学科交叉渗透、多领域相互协作的技术密集型系统工程；新药的发现与开发又是一项特殊的科学研究，除了要考虑新药的商品化属性以外，其研究过程要求科学规范，研究试验及程序必须符合相关法规和伦理道德。针对新药研究工作综合性、实践性强，涉及学科知识面广，信息量大并且求新求精的特点，本书力求详略得当地整合新药发现与开发所涉及的各学科专业知识，并注重结合国家新政法规建设，着眼于构建与时俱进的知识新体系。

   全书共分为7章。第1章概论，通过新药发现与开发总体面貌的介绍，对新药及其研究过程、新药研究的基本方法、新药研究的利益和风险、新药发展的策略及方向等简要评述；第2章新药的发现研究，着重介绍新药设计的基本原理、先导化合物的筛选及优化、计算机辅助药物设计等内容；第3章新药的开发研究，对新药的临床前研究和临床试验的内容、方法、程序等详细阐述，并对GLP、GCP加以诠释；第4章新药的工艺与质量研究，对新药开发研究过程中所涉及的工艺与质量研究的基本要求、技术方法及试验设计等，进行了具体论述；第5章新药研究的选题，重点分析新药选题的思路与方法、创新模式与技术进展、十二五规划与我国新药研究；第6章新药研究的信息利用，介绍了新药研究过程中常用的药学资源及数据库，以及新药信息的整理与利用；第7章新药的注册管理，对新药注册的最新法规、新药注册及其分类、新药知识产权等深入解读。

   由于新药发现与开发的理论体系与技术方法博大精深，加之编者的学术水平所限，书中疏漏之处在所难免，恳望专家和广大读者不吝指正。

   在本书的编写过程中，得到了化学工业出版社的大力指导和帮助。国药集团国瑞药业有限公司提供了丰富的新药开发资料。夏伦祝教授在百忙之中审定全稿，提出了宝贵的修改意见。安徽理工大学化学工程学院何杰教授、陈明功教授、李广学教授、张晓梅教授，安徽中医学院药学院彭代银教授、戴敏教授，安徽省中医院高家荣主任药师等给予了热情鼓励和支持。在此一并致谢。

编者

2012年1月于安徽理工大学

1 概论

1?1现代药学发展历程1

1?2新药研究的生物学基础3

1?2?1分子生物学概述3

1?2?2基因组学概述6

1?2?3生物技术概述8

1?2?4新药研究与生命科学12

1?3新药及其研究过程14

1?3?1新药的定义和类型14

1?3?2新药的研究过程15

1?3?3新药研究的规范与合法30

1?4新药研究的利益和风险31

1?4?1新药研究的特点32

1?4?2新药研究的利益33

1?4?3新药研究的风险35

1?5新药研究的策略和方式39

1?5?1新药研究的策略40

1?5?2新药研究的方式41

参考文献42

 

2 新药的发现研究

2?1新药设计的基本原理43

2?1?1靶点与配基44

2?1?2机体对药物的作用58

2?1?3基于基因功能的新药设计63

2?2先导化合物的产生66

2?2?1随机筛选与系统筛选67

2?2?2合理药物设计与虚拟筛选68

2?2?3组合化学与高通量筛选71

2?2?4计算机辅助药物设计76

2?3先导化合物的优化85

2?3?1生物电子等排86

2?3?2前药修饰90

2?3?3软药设计95

2?3?4立体异构及外消旋转换97

2?3?5其他优化方法101

参考文献105

 

3 新药的开发研究

3?1新药的临床前研究107

3?1?1临床前药效学评价107

3?1?2临床前药动学评价110

3?1?3临床前安全性评价115

3?1?4新药研究申请121

3?2新药的临床试验121

3?2?1Ⅰ期临床试验122

3?2?2Ⅱ期临床试验129

3?2?3Ⅲ期临床试验138

3?2?4生物利用度和生物等效性试验139

3?2?5新药申请145

3?2?6Ⅳ期临床试验145

3?3GLP和GCP148

3?3?1药品非临床研究质量管理规范148

3?3?2药品临床试验质量管理规范154

参考文献158

 

4 新药的工艺与质量研究

4?1试验设计方法160

4?1?1单因素平行试验优选法161

4?1?2正交设计163

4?1?3均匀设计168

4?2新药的工艺研究172

4?2?1工艺研究的技术要求172

4?2?2工艺研究的程序与方法187

4?2?3工艺研究实例——复方银黄颗粒剂189

4?3新药的质量研究193

4?3?1质量标准的研究193

4?3?2标准物质的研究214

4?3?3质量稳定性的研究215

参考文献217

 

5 新药研究的选题

5?1新药研究的格局与发展219

5?1?1新药研究现状219

5?1?2新药发现的模式220

5?1?3创新药物的技术进展226

5?1?4新药研究与十二五规划232

5?2选题的思路与方法233

5?2?1选题的创新意识234

5?2?2选题的方向和领域234

5?2?3选题的方法和途径237

5?3新剂型的研究选题243

5?3?1研制新剂型243

5?3?2生物技术药物的剂型开发244

参考文献245

 

6 新药研究的信息利用

6?1文献检索与数据库248

6?1?1检索工具248

6?1?2检索方法和程序251

6?1?3常用药学资源及数据库258

6?2信息的整理和利用275

6?2?1新药研究情报调研275

6?2?2新药研究项目查新283

6?2?3研究进展综述的撰写285

参考文献287

 

7新药的注册管理

7?1新药注册及其分类289

7?1?1新药注册申请290

7?1?2新药注册分类290

7?1?3新药注册的申报资料292

7?2新药注册的管理法规306

7?2?1药品注册管理办法306

7?2?2新药注册特殊审批管理规定309

7?2?3药品技术转让注册管理规定310

7?3新药知识产权312

7?3?1药品知识产权类型312

7?3?2药品知识产权的法律法规314

7?3?3新药专利信息利用316

7?3?4新药研究中的专利策略316

参考文献318

附录1 药品注册管理办法（局令第28号）

附录2 新药注册特殊审批管理规定

附录3 药品技术转让注册管理规定