新药临床试验实践

近年来伴随着一些以新药开发为主的生物技术公司的建立，我国的新药开发临床试验也有了快速的发展。在遵循国际临床试验的准则的前提下，有必要总结出一些我们中国临床试验的经验和特点。本书以ＩＣＨ-ＧＣＰ以及新版ＧＣＰ等相关法规与国际指南为原则，结合作者的实际经验，从理论到实践介绍了新药临床试验过程。

读者对象：本书可供新药临床研究协调员、临床研究监查员、药政法规专业人员以及质量管理和质量保证等相关专业人员参阅。

设计、执行和质量控制的国际化、标准化和规范化；临床试验的管理和方法，包括受试者招募、保留及依从性；临床试验的监查、稽查和检查；国际性临床试验的统计方法和数据管理，统计报告的撰写；临床试验药物安全和药物警戒、药事法规、临床试验执行团队分工等。
全书内容包括了新药临床试验的各个方面，重点突出，深入浅出，是一本实用性很强的新药临床试验指导用书。

章新药研发的基本流程1

第二章人体试验伦理原则的发展历程13
节世界人体试验伦理原则的发展历程13
第二节GCP的产生与发展17

第三章伦理委员会25

第四章临床试验方案的设计和撰写35
节确立临床试验的目的35
第二节选择合适的终点指标36
第三节制定入选及排除标准41
第四节临床试验流程的规划和安排43
第五节不同阶段的新药临床试验设计要点46
第六节试验方案的撰写54
第七节PRO量表的应用56

第五章临床试验的项目管理60
节概述60
第二节项目经理的角色和责任65

第六章临床试验受试者招募、依从性及保留83
节受试者招募83
第二节受试者入组形式及入组率分析88
第三节受试者依从性和受试者保留91

第七章临床试验的监查95
节可行性调查95
第二节选点访视97
第三节启动访视100
第四节试验中的监查访视101
第五节结束访视106
第六节基于风险的监查108

第八章临床试验的稽查和检查113
节稽查、检查相关术语和类型113
第二节稽查的目的、原因和分级115
第三节稽查的准备和实施117
第四节检查122
第五节临床试验数据稽查核查中的常见问题124

第九章临床试验的统计学原理简介127
节临床试验的基本考量128
第二节试验设计统计学的基本要素130
第三节试验进行中的基本考虑133
第四节统计分析的基本考虑134

第十章临床试验的数据管理138
节临床试验数据管理机制的条例、准则和流程138
第二节中国的临床试验数据管理以及挑战145

第十一章药物安全和药物警戒147
节概述147
第二节新药临床试验安全性监测及通报156
第三节药物警戒的体系和组织结构159
第四节药物警戒的操作步骤162
第五节临床试验安全性通报的常见问题163
第六节新药试验中的肝损害问题165
第七节药物安全监测委员会167
第八节医学监查医师的作用169

第十二章药事法规介绍172
节药事法规概述175
第二节我国各类药品研制的申请和流程简介176
第三节主要国家和地区的药品监督管理部门对药品的监管186
第四节ICH191

第十三章临床试验执行团队和分工209
节制药公司的医学部209
第二节合同研究组织211
第三节研究医院管理组织217
第四节中心实验室的作用220
第五节独立影像评估委员会222

附录药物临床试验质量管理规范225

药物研发分为三个阶段，药物探索（drug discovery）、临床前实验阶段（preclinical study）、人体临床试验阶段（clinical research），涉及化学、药理学、毒理学、医学、技术转移、规模扩大、生产质量管理、临床试验伦理、注册资料整理等步骤，是一个非常复杂的系统工程。一种新药从开发到上市，耗时约10年，费用在10亿美元以上。人体新药临床试验在药品开发过程中是一个里程碑，新药临床试验必须有高质量的数据，证明其有效性和安全性，所以试验的结果是决定药物是否能够获得药品监督管理部门批准上市的关键。过去，我国的药物研发以仿制国外已经上市的药品为主，几乎所有创新药都来自欧美，临床试验的总体水平也处于在中国患者中验证国外临床研究结果的状态；新药开发的临床试验在欧美国家非常成熟，但在亚洲许多国家则相对年轻。回顾历史，1995年世界卫生组织（WHO）颁布了药品临床试验管理规范，也就是GCP（Good Clinical Practice）指南，希望该指南能够成为其所有成员都遵守的共同标准。我国也于1998年3月颁布了中国的《药品临床试验管理规范（试行）》，2020年4月26日由国家药品监督管理局颁布了新版《药物临床试验质量管理规范》，也就是中国新版的GCP（以下简称GCP2020版）。新版GCP，可以说是一份非常完善的文件，让中国的临床研究更加与国际接轨。按照GCP2020版的定义“临床试验，指以人体（患者或健康受试者）为对象的试验，意在发现或验证某种试验药物的临床医学、药理学以及其他药效学作用、不良反应，或者试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，以确定药物的疗效与安全性的系统性试验”。纵观我国新药临床试验的历史，近年来伴随着一些以新药开发为主的生物技术公司的建立，我国的新药开发临床试验也有了快速的发展。
我从事新药临床试验这个工作转眼已有20余年，深感在遵循国际临床试验准则的前提下，有必要总结出一些我们中国临床试验的经验和特点。我们结合多年在跨国临床试验公司的工作经验，在总结国际、国内培训临床试验专门人才经验的基础上，编写了本书。编写人员主要来自跨国专业临床试验公司（contract research organization， CRO）、跨国制药公司以及医学院校等。他们大多在海内外跨国公司担任高层职位，本身就是临床试验一线的专家，从事过许多大型的新药开发的多国多中心临床试验，在各自的专业领域具有深厚的基础理论和丰富的实践经验。他们全方位、多视角，系统、深入地介绍了新药临床试验的各个方面。本书编写历时3年，编写团队数易其稿，求真务实，精益求精，以期为广大读者奉献理论性、实用性强的参考读物。
本书的编写主要有三个目的： ，对于制药公司和生技公司从事新药开发的同行来说，临床试验是新药开发中极其重要的一环，本书对于试验的过程及各个环节的阐述可供参考。第二，对于手中已有一笔研究经费、准备开展医学临床研究的医界同仁来说，可参阅本书中的试验的设计，试验团队的组成，试验的项目管理、进度管理、费用管理、质量管理以及受试者招募的策略等，从而使临床试验在科学化的管理模式下进行。第三，对于相关专业学生或有志成为新药临床研究协调员（clinical research coordinator， CRC）、临床研究监查员（clinical research associate， CRA）、药政法规专业人员以及质量管理和质量保证专业人员等的人士，本书可提供本产业中的主要岗位和职责的介绍，提供选择专业时的学习参考。
本书以ICHGCP以及新版GCP等相关法规与国际指南为原则，结合作者的实际经验，从理论到实践介绍了新药临床试验过程，强调试验设计、执行和质量控制的国际化、标准化和规范化。全书共分为十三章，章新药研发的基本流程，介绍新药开发的主要过程，包括药物探索、临床前的动物药理和毒理实验、人体临床试验阶段、人体试验的程序和要求，由PPD百时益医药研发有限公司高级医学总监范大超医师编写。第二章人体试验伦理原则的发展历程，介绍GCP的发展历史和现状，由重庆医科大学药学院郑航副教授和华氏康源首席医学官李宾医师编写。第三章伦理委员会，介绍伦理委员会的组成、运行以及知情同意书的撰写，由范大超、李宾和精诚医药（CRO）董事长武海波医师编写。第四章临床试验方案的设计和撰写，介绍临床试验的方法学，同时按照GCP的要求，分析试验方案的格式、撰写方法和经验，由范大超和PPD百时益医药研发有限公司亚太高级医学总监邱文心医师编写。第五章临床试验的项目管理，从项目管理的角度，按照GCP的要求，介绍如何建立试验团队，做好临床试验的进度管理、费用管理、质量控制，并介绍临床试验的标准作业程序（standard operation procedure， SOP），由李宾编写。第六章临床试验受试者招募、保留及依从性，主要介绍在遵循伦理学的原则下，如何招募、保留受试者，并分析国外的招募理论、策略及方法。由PPD百时益医药研发有限公司临床运营执行总监臧冬宁和范大超编写。第七章临床试验的监查，为了保证临床试验按照试验方案、标准操作规程和相关法律法规要求实施、记录和报告，重点介绍监查策略、方法、职责和要求，由臧冬宁、李宾编写。第八章临床试验的稽查和检查，介绍建立临床试验质量保证体系和系统，以保证临床试验的实施和数据的生成、记录和报告均遵守试验方案和相关法律法规，由新加坡国际CRO质量保证经理李严、广州华怡成医药科技发展有限公司资深稽查员叶飞和李宾编写。第九章临床试验的统计学原理简介，介绍统计方法和统计报告，以及在进行统计分析时常见的问题，由PPD美国总部统计及编程部副总监陆芸编写。第十章临床试验的数据管理，介绍在国际性临床试验中数据管理的理论和方法，由陆芸编写。第十一章药物安全和药物警戒，由缔脉生物医药科技（上海）有限公司药物安全和药物警戒副总裁、执行总监谢珺和范大超编写。第十二章药事法规，主要介绍新药临床试验在我国的各类申请和流程简介，简单介绍了美国FDA、欧盟EMA和日本PMDA以及上述机构临床试验法规中应该注意的问题，由PPD百时益医药研发有限公司法规事务总监刘国梁和郑航合作撰写。第十三章临床试验执行团队和分工，介绍制药企业的医学部、研究医院管理组织、CRO、中心实验室、独立影像评估委员会在临床试验中的作用和各自的分工，由范大超、邱文心、郑航、李宾及德国国际CRO医学副总监周丹编写。
本书涉及领域较广，我们期待读者的反馈，指出书中需要修订的内容，以帮助我们改进表述或调整内容，这些信息将成为改进和完善后续版本的重要参考。
在本书的撰写过程中，河南科技大学医学院高社干院长组织药学院院长王建刚教授、李艳教授、邱相君教授、李瑞芳副教授、杜景霞副教授、王学廷高级实验师等积极参与了审读工作，对一些章节也提出了一些建设性的意见和修改建议，在此表示衷心的感谢。该院药学专业研究生高子涵、陈克莉、段一梦同学在图表制作及文字校对方面做了大量工作，也在此表示感谢。

范大超
PPD百时益医药研发有限公司高级医学总监
2021年4月
上海