药物化学总论（第4版）

目录
《现代化学基础丛书》序
第四版前言
第三版前言
第一版序
第1章 绪论 1
1.1 药物化学的定义和范围 1
1.2 药物与药物化学发展的回顾 1
1.2.1 以天然活性物质为主的药物发现时期 1
1.2.2 以合成药物为主的药物发展时期 3
1.2.3 药物分子设计时期 4
1.2.4 精准医学的提出 7
1.3 本书的内容 9
参考文献 10
第2章 药物的化学结构与药代动力学 11
2.1 药物与机体的相互作用 11
2.1.1 机体对药物的作用 11
2.1.2 药物对机体的作用 11
2.2 药物在体内的过程 12
2.2.1 药剂相 12
2.2.2 药代动力相 13
2.2.3 药效相 13
2.3 药代动力学及其参数 13
2.3.1 生物利用度 14
2.3.2 曲线下面积 14
2.3.3 半衰期 15
2.3.4 清除率 16
2.4 药物的化学结构与吸收 16
2.4.1 生物膜 16
2.4.2 药物在消化道的吸收 20
2.4.3 药物的化学结构对吸收的影响 23
2.4.4 离体细胞模拟肠中吸收 31
2.5 药物的化学结构与分布 32
2.5.1 分子大小对分布的影响 33
2.5.2 亲脂性对分布的影响 33
2.5.3 氢键形成能力对分布的影响 35
2.5.4 电荷对分布的影响 36
2.5.5 药物的化学结构与组织成分或蛋白结合的关系 37
2.5.6 碱性药物对分布容积和持续时间的影响 39
2.6 药物的化学结构与生物转化 40
2.6.1 一般概念 40
2.6.2 药物代谢的两个阶段 41
2.6.3 氧化反应的重要酶系 41
2.6.4 氧化作用 44
2.6.5 还原反应 54
2.6.6 水解作用 55
2.6.7 轭合作用 57
2.6.8 影响药物代谢的因素 62
2.7 药物的化学结构与消除过程 65
2.7.1 药物经肾排除 66
2.7.2 药物经胆汁排除 67
参考文献 67
第3章 药物靶标和活性测定 70
3.1 药效药物和化疗药物 70
3.2 靶标的一般概念 70
3.3 靶标的分类 71
3.3.1 受体 72
3.3.2 酶 78
3.3.3 离子通道 80
3.3.4 转运蛋白 82
3.3.5 核酸为药物靶标 83
3.4 药物-受体相互作用的定量表征 85
3.4.1 基本方程的推导 85
3.4.2 激动剂的浓度-效应曲线 86
3.4.3 竞争性拮抗剂 87
3.4.4 部分激动剂和效能概念 88
3.5 受体结合试验 89
参考文献 91
第4章 药物作用的理化基础 92
4.1 药物与受体作用的学说 92
4.1.1 占据学说 92
4.1.2 亲和力和内在活性学说 92
4.1.3 诱导契合学说 94
4.1.4 大分子扰动学说 96
4.1.5 激活-聚集学说 96
4.2 分子识别 97
4.3 药物-受体相互作用能 98
4.3.1 复合物离解常数和结合能 98
4.3.2 发生在受体的结合基团 98
4.3.3 药物-受体的结合类型 99
4.3.4 影响焓变的相互作用 99
4.3.5 影响熵变的相互作用 107
4.4 焓熵对药物活性的贡献 110
4.4.1 药物与受体结合的焓与熵 110
4.4.2 他汀类药物的焓熵贡献 111
4.4.3 从茚地那韦到地瑞那韦 113
4.5 立体因素对药物-受体相互作用的影响 114
4.5.1 构型对药物作用的影响 114
4.5.2 药效构象和构象异构 116
4.6 蛋白-蛋白相互作用 117
4.6.1 蛋白水解酶 118
4.6.2 蛋白激酶 118
4.6.3 无特定反应位点的蛋白-蛋白相互作用 119
4.6.4 小分子诱导蛋白-蛋白相互作用的PROTAC技术 120
4.7 药物与靶标分子间的共价键结合 122
4.7.1 酶促提高阿司匹林的乙酰基活性 122
4.7.2 模拟底物构型的β-内酰胺类抗生素 123
4.7.3 代谢致活的氯吡格雷 123
4.7.4 基于蛋白结构设计的硼替佐米 124
4.7.5 含迈克尔加成片段的药物 124
4.7.6 与辅酶I共价结合的非那雄胺 125
4.8 药物与受体的结合动力学 126
4.8.1 封闭系统和开放系统 126
4.8.2 药物与受体结合过程与能量变化 126
4.8.3 药物在受体的结合半衰期——驻留时间 127
4.8.4 药物的离解速率和体内活性 128
参考文献 132
第5章 药物结构与性能的关系 135
5.1 定义和范围 135
5.2 骨架和药效团 135
5.2.1 结构骨架 135
5.2.2 骨架迁越 145
5.3 药效团 149
5.3.1 基本概念 149
5.3.2 药物分子是由骨架与药效团组合而成 150
5.3.3 药效团的物化特征 150
5.3.4 药效团的表征方法 151
5.3.5 药效团的产生 152
5.3.6 药效团及其代表性药物 153
5.4 原子或基团对活性影响 169
5.4.1 氘原子 169
5.4.2 氟 169
5.4.3 氯和溴 170
5.4.4 甲基 170
5.4.5 氰基 171
5.4.6 炔基 172
5.4.7 羟基 173
5.5 毒性基团 173
5.5.1 亲电性基团 173
5.5.2 警示结构——代谢产生的毒性基团 174
5.5.3 产生醌、亚胺-醌和次甲基-醌的结构 175
5.5.4 杂环代谢成毒性基团 177
5.5.5 芳烷酸的代谢活化 179
参考文献 180
第6章 定量构效关系 183
6.1 引言 183
6.1.1 定量构效关系的定义 183
6.1.2 定量构效关系的历史发展和研究范围 183
6.2 Hansch-藤田分析法 184
6.2.1 Hansch-藤田方程 184
6.2.2 Hansch-藤田分析法的操作步骤 185
6.2.3 首批化合物的选定 185
6.2.4 生物学参数的表示法 186
6.2.5 物理化学参数 187
6.3 三维定量构效关系 192
6.3.1 三维定量构效关系的一般特征 192
6.3.2 比较分子场分析法 192
6.3.3 案例解析：微管蛋白抑制剂的研究 194
参考文献 196
第7章 酶抑制剂 198
7.1 基本知识 198
7.1.1 酶反应的特点 198
7.1.2 酶抑制剂的作用环节 199
7.1.3 酶催化作用的机理 203
7.2 酶抑制剂分类及其原理 206
7.2.1 可逆性抑制剂 206
7.2.2 不可逆抑制剂 211
7.3 酶抑制剂举例 216
7.3.1 可逆性抑制剂 216
7.3.2 不可逆抑制剂 224
7.4 案例解析——抗癌药物硼替佐米的研制 231
7.4.1 靶标：蛋白酶体的确定 231
7.4.2 先导物三肽醛的确定 232
7.4.3 先导物的优化 232
7.4.4 降低分子尺寸：二肽硼酸的设计与硼替佐米 233
参考文献 234
第8章 肽模拟物 237
8.1 引言 237
8.1.1 活性肽类化合物 237
8.1.2 肽类化合物的结构特征 237
8.1.3 影响构象的因素 239
8.1.4 肽模拟物 242
8.2 构象限制 243
8.2.1 原理 243
8.2.2 构象限制的设计方法 244
8.2.3 整体分子构象的限制 256
8.3 肽模拟物举例 257
8.3.1 阿片类化合物 257
8.3.2 生长抑素的模拟物 259
8.3.3 人免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂 259
8.3.4 RGD的拮抗剂 261
8.3.5 白三烯D4受体拮抗剂 262
8.3.6 促甲状腺释放激素的构象限制 263
8.3.7 细胞间黏附分子受体拮抗剂 264
8.4 全烃钉固肽 265
8.4.1 依据 265
8.4.2 原理 265
8.4.3 结构 265
8.4.4 应用 266
8.5 范例解析——从五肽到非肽药物依卢多林 266
8.5.1 内啡肽的简化和非肽化 266
8.5.2 先导物的优化 268
8.5.3 候选物的确定和依卢多林的上市 270
参考文献 270
第9章 手性药物 275
9.1 引言 275
9.2 手性药物作用的立体选择性 276
9.2.1 Pfeiffer规则和三点结合学说 276
9.2.2 优劣对映体和亲和力分析 276
9.2.3 对映体与受体结合方式的差别 278
9.3 手性药物的药代动力学 278
9.3.1 手性药物的吸收 278
9.3.2 手性药物的分布 279
9.3.3 手性药物的代谢作用 281
9.3.4 手性药物的排泄 286
9.4 手性药物的药效学 286
9.4.1 对映体有相同的药理活性 287
9.4.2 只有一个对映体有药理活性 288
9.4.3 对映体有不同或相反的药理活性 290
参考文献 291
第10章 药物分子设计 295
10.1 引言 295
10.1.1 药物设计的内容 295
10.1.2 新药创制过程的价值链 295
10.1.3 新药创制的研发阶段 295
10.1.4 分子的多样性、互补性和相似性 296
10.1.5 成药性 297
10.1.6 宏观性质与微观结构 298
10.1.7 首创性与跟进性药物 299
10.2 苗头化合物 300
10.3 先导化合物 301
10.3.1 先导物的药效学标准 301
10.3.2 先导物的药代动力学标准 301
10.3.3 物理化学性质 302
10.3.4 先导物化学结构的一般特征 302
10.3.5 苗头和先导物的发现途径 303
10.4 基于天然活性产物的药物发现 304
10.4.1 天然产物的结构特征 304
10.4.2 天然产物结构改造的原则和要旨 306
10.5 范例解析——沃拉帕沙的研制 315
10.5.1 研发背景 315
10.5.2 初始的研究目标——毒蕈碱M2受体拮抗剂 316
10.5.3 研发目标的转换——抗血栓药物 318
10.5.4 代谢活化的启示 320
10.5.5 候选化合物的确定和沃拉帕沙上市 321
10.6 基于配体的药物发现 322
10.6.1 基于结构的药物发现 322
10.6.2 配体分子的特征 322
10.6.3 基于配体结构的药物设计 325
10.6.4 案例解析：阿利吉仑的研制 333
10.7 随机筛选 338
10.7.1 通量和高通量筛选 338
10.7.2 高通量筛选的活性检测 338
10.8 虚拟筛选和药代性质预测 340
10.8.1 基于配体结构的虚拟筛选 340
10.8.2 成药性的预测 344
10.9 先导物的优化 345
10.9.1 优化是化合物成药的核心 345
10.9.2 结构优化的要旨 346
10.9.3 电子等排置换 346
10.10 优势结构 353
10.10.1 优势结构的特征 353
10.10.2 优势结构举例 354
10.11 骨架迁越 356
10.11.1 定义与范围 356
10.11.2 开环-合环的变换 357
10.11.3 骨架迁越的虚拟方法 360
10.12 基于片段的药物发现 360
10.12.1 概说 360
10.12.2 从低分子量入手 361
10.12.3 配体效率 361
10.12.4 FBDD的原理和方法 362
10.12.5 片段分子的特征 363
10.12.6 FBDD举例 365
10.13 优化的化学原理 371
10.13.1 同系物原理 371
10.13.2 不饱和键 377
10.13.3 合环与开环 380
10.13.4 改变基团的电性 382
10.13.5 Topliss决策法 382
10.14 前药 386
10.14.1 定义和分类 386
10.14.2 载体型前药 387
10.14.3 案例解析——索非布韦的研制 392
10.14.4 生物前体药物 396
10.15 抗体药物偶联物 399
10.15.1 靶标 400
10.15.2 抗体 400
10.15.3 细胞毒药物 401
10.15.4 连接基 402
10.15.5 偶联位点和容量 403
参考文献 404
中文索引 414
英文索引 422