国际药品安全性评价策略：ICH指导原则解读

人用药品技术要求国际协调理事会(ICH)的主要职责是协调由欧洲、日本和美国的监管机构及来自这三个国家和地区的制药企业的专家共同提出的需要探讨的药品注册的科学和技术方面问题。本书主要关注的是ICH的重要类别之一，安全性。在ICH进程中提出了很多指导原则，但很少有人意识到在达成共识的过程中许多问题是如何处理的？专家们的想法是什么?为什么指导原则是这样写的? 本书汇集了这些问题及这些问题的解答，是由参与撰写了引导当今药物研发方向的指导原则的专家们所编写。 

本书主要关注的是ICH的重要类别之一，安全性。在ICH进程中提出了很多指导原则，但很少有人意识到在达成共识的过程中许多问题是如何处理的？专家们的想法是什么?为什么指导原则是这样写的? 本书汇集了这些问题及这些问题的解答，是由参与撰写了引导当今药物研发方向的指导原则的专家们所编写。

Van der Laan博士，自1980年起在国家公共卫生和环境研究所（RIVM, Bilthoven）参与荷兰医药评估委员会的药物非临床安全评估。初担任精神药理学家，后来担任一般药理-毒理学家。于2012年转至位于乌得勒支（Utrecht）的医药评估委员会担任高级评审员，至今未变。他是欧盟人用医药产品委员会安全性工作组成员，1992年他开始致力于ICH致癌性试验专题的协调工作，随后他分别担任欧盟免疫毒理学和生物技术衍生蛋白的临床前试验的报告起草人。

 Joseph J.DeGeorge 是药理学博士。作为专家和专题报告起草人，他一直致力于ICH的安全性和多学科专题的协调工作，1990年至今他是多项专题安全性评估的带头人。他初参与ICH时，担任FDA药品评价和研究中心神经毒理学部门的药理学/毒理学审查员，后来任FDA的ICH安全性控制和协会新药办公室主任，负责药理学/毒理学事务。2002年，他进入制药企业，担任默克公司全球安全性评估副总裁。他还担任美国药品研究和制造商协会（PhRMA）安全性专题的负责人，参与制定新的和修订的ICH安全性指导原则，目标是实现安全和有效的新药开发。

国际药品安全性评价策略:ICH指导原则解读目录

第1章  国际协调理事会：安全指导原则的历史……………………….1

  11  国际协调理事会的启动……………………….1

  12  ICH组织机构……………………….3

  13  ICH目录……………………….4

  14  安全指导原则的重新启动……………………….8

  15  总结……………………….10

第2章  欧盟对ICH的视角……………………….11

  21  引言……………………….11

  22  历史概述……………………….12

  23  通用技术文件……………………….13

  24  ICH和欧盟监管体系……………………….13

  25  维护现有指导原则的重要性和工具：老年医学和非临床研究指导原则……………………….14

  26  ICH走向世界：全球合作组织（GCG）……………………….16

  27  药物市场的全球化及监管机构论坛……………………….17

  28  展望……………………….17

第3章  人用药品注册技术要求国际协调理事会（ICH）对药品监管部门的价值和效益：促进公共卫生事业更好的协调发展……………………….18

  31  通用技术文件的价值和优点……………………….18

  32  ICH的重心转移……………………….19

第4章  以日本视角看3Rs的落实：将好的科学实践应用到监管过程中……………………….22

  41  3Rs的重要性……………………….22

  42  单剂量毒性研究和主要代谢物的毒性评价……………………….24

第5章  关于致癌试验的更多科学相关性……………………….28

  51  引言……………………….28

  52  ICH S1C药物致癌试验剂量选择指导原则的发展……………………….30

  53  S1A中致癌试验的必要性……………………….39

  54  S1B中的两个种属……………………….41

  55  致癌试验的未来发展方向……………………….47

第6章  ICH S2药物遗传毒性试验指导原则的发展演变、科学性和执行情况……………………….60

  61  遗传毒性是监管安全性试验的一项准则……………………….61

  62  ICH S2A指导原则（1995）……………………….66

  63  ICH S2B指导原则（1997）……………………….69

  64  ICH S2A和S2B指导原则在ICH区域内的使用经验……………………….72

  65  ICH S2（R1）：修订ICH S2A和S2B指导原则的原因……………………….73

  66  其他ICH指导原则在遗传毒性方面的规定……………………….83

  67  国际遗传毒性试验研讨会(IWGT)进程……………………….85

  68  对遗传毒理学的展望……………………….86

第7章  毒代动力学：毒理学研究中全身暴露的评估指导原则我们所处阶段：S3A/S3B的更新（1995-2011）……………………….97

  71  引言 ……………………….98

  72  一般性原则和目标……………………….99

  73  测定对象：母体化合物、代谢产物、异构体……………………….100

  74  分析方法和GLP……………………….103

  75  取样的技术和时间点……………………….110

  76  药物暴露的定量分析和解读……………………….111

  77  非全身吸收的给药途径……………………….115

  78  各项安全性试验的毒物代谢动力学：应用的时机……………………….115

  79  毒代-毒效分析：使用安全的生物标记物……………………….118

  710  组织分布试验……………………….119

  711  药代分析、建模和统计……………………….120

  712  报告的书写……………………….121

  713  结论……………………….124

第8章  动物急性和慢性毒性试验的周期（ICH S4A和S4B）……………………….130

  81  背景……………………….131

  82  经验和教训……………………….138

  83  21世纪下一步工作和未来展望……………………….140

〖HS(3*2〗〖FK(WB50011*2。17mm〗〖HTH〗〖STHZ〗〖YY(〗第9章  生殖毒性试验早期纳入ICH指导原则并快速取得成功的缘由……………………….144

  91  指导原则的目的……………………….144

  92  简介……………………….145

  93  ICH之前的协调工作……………………….148

  94  关于ICH……………………….149

  95  生殖毒性试验（ICH S5）……………………….154

第10章  ICH S6的生物技术衍生药物临床前安全性评价……………………….174

  101  引言……………………….175

  102  生物技术药物定义……………………….179

  103  生物药物与一般药物的关键区别……………………….179

  104  ICH S6考虑的关键因素……………………….181

  105  自ICH S6之后研究设计中的关键进展……………………….182

  106  结论……………………….192

第11章  安全药理学：S7A 和 S7B指导原则……………………….199

  111  介绍……………………….199

  112  药物发现与开发中安全药理学的目标和总则……………………….200

  113  S7A指导原则“人用药安全药理学研究”……………………….204

  114  S7B指导原则“人用药延迟心室复极化（QT间期性延长）潜在作用的非临床评价”……………………….206

  115  S7A和S7B 后期实施：经验教训和未来的机遇……………………….213

  116  结论……………………….213

第12章  ICH S8：历史与展望……………………….218

  121  引言……………………….218

  122  免疫毒理学和ICH……………………….220

  123  编写指导原则……………………….222

  124  ICH S8：要点……………………….223

  125  维护……………………….226

第13章  ICH S9：抗癌药物的非临床评价：从监管者角度看指导原则的发展……………………….232

  131  背景介绍……………………….232

  132  ICH S9专家工作组的主要成果和讨论议题……………………….234

  133  总结……………………….241

第14章  支持药物进行人体临床试验的非临床安全性研究：ICH M3和M3（R2）……………………….244

  141  导言……………………….244

  142  M3指导的总体内容……………………….245

  143  安全药理学研究……………………….246

  144  单次和重复给药毒性研究……………………….246

  145  遗传毒性和致癌性研究……………………….247

  146  生殖毒性……………………….248

  147  ICH M3 (R2)……………………….249

  148  结语……………………….250

前  言 

作为”人用药品注册技术要求国际协调会”(International Conference on Harmonisation of Technical
Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH)［译者注：现已改名为”人用药品技术要求国际协调理事会”，International Council for Harmonisation of Technical Requirements
for Pharmaceuticals for Human Use (ICH)］的发起者和创始人之一，我很高兴地看到，ICH初心依旧，流传至今且不失风采。2000年作为欧盟委员会的代表和之后的欧洲医药管理局（EMA）首任主任，我有幸直接参与这个独特而有意义的过程，此外，我还参加了与此类似的兽药评价技术要求协调的开创工作。

20世纪90年代，经过欧美日专家的共同努力及他们良好的技术支持和坚实的科学辩论，ICH指导原则已经定稿。自2000年以来，ICH的工作已经转型为技术注册档案维护、传播和编辑。

我想对这些年来国际上杰出的医药专家所表现出的卓越科学成就、团队合作和奉献精神表示深深的敬意。关于各地ICH主题的背景、动机、协议和分歧，在1991年至2003年共举行了6次重大的ICH会议，并进行了公开讨论。现已完成前4次会议的审理程序和指导原则出版，并广泛传播给全世界的专家。

在我看来，近期ICH的活动有必要更好地推广和宣传。因此，我非常感兴趣的是Jan Willem van der Laan 和 Joseph J. DeGeorge汇集的关于ICH秀的安全专家的反思，以解释并说明安全测试及其后的ICH方法。本书涵盖了专家们经过详细讨论和激烈辩论后得出的关于科学进步富有洞察力的见解。前言仅以寥寥几句概述ICH的起源、期望和重要成果。

 

从欧洲到国际协调

20世纪80年代，作为欧洲委员会（布鲁塞尔）的一个小专业团队负责人，我主要负责欧洲药物研究协调工作，其中包括药物测试评价要求。我们在一个名为专利药品委员会（CPMP）的科学咨询委员会及其工作组（专注于质量、安全、生物技术和疗效研究等）的帮助下，草拟了技术层面具有法律约束力的规范（欧洲指南）和详细准则。所有的专家都由欧盟成员国提名，他们长期在各自国家药品监管机构、公共实验室或大学医院工作。

鉴于大多数药物研究和开发是由业内人士发起的，我组织了一个论坛，以供由Nelly Baudrihaye为首的欧洲工业联合会（EFPIA）提名的专家和我们专利药品委员会(CPMP)的专家定期互相交流。同时，为吸引更多的评论和关注，我们推出了系统的每6个月的公众咨询，使得卫生专业人员、消费者/患者和社会科学家能参与准则的起草，这样就可在专利药品委员会(CPMP)框架下进行分析和讨论。

我陪同欧洲各代表团参与了关于贸易谈判的一些事宜，特别是与美国和日本的贸易谈判。多数情况下，这些讨论一般涉及外交事务，具体成果很少。因此，我主动就技术领域的问题与日本卫生部或美国食品和药品管理局(FDA)等讨论以补充除外交以外的更多成果。我还邀请了专利药品委员会(CPMP)不同专业领域的主席们一起参与，例如：Jean Michel Alexandre教授（药效方面）， John Griffin 博士和Rolf Bass教授（安全方面），Giuseppe Vicari和Manfred Haase教授（生物技术方面），Tony Cartwright和Jean Louis Robert（质量方面）。

在世界卫生组织（WHO）赞助举办的药品监管国际会议（ICDRA）上，我借机咨询了有影响力的各类监管机构专家，如何才能实现多边化协商而不是耗时的双边协商。1986年，借助在东京举办第四届药品监管局国际会议(ICDRA)的机会，我试图说服日方和FDA启动三方协议并说明其意义。1989年，在巴黎第五届ICDRA会议上，美国和日本的同仁们给了我一个正式的肯定答复。〖WM〗

启动ICH流程

1990年4月我有幸在布鲁塞尔主持了次ICH指导委员会会议，在友好的气氛中讨论了总体和具体目标及必要的咨询过程，包括公共会议。也可以理解为是为欧洲一体化提供了一个很好的模式。为得到更好的咨询帮助，我们也邀请世界卫生组织和世界其他成员加入，以便于加快磋商。1992年，在第45届世界卫生大会上我们通过一项决议来支持ICH启动，我们还邀请了加拿大和欧洲自由贸易协会派观察员参与我们所有的会议。

包括Osamu Doi, Tatsuo Kurokawa, Isamu Shimada, Elaine Esber, Alex
Giaquinto, Nelly Baudrihaye和Richard Arnold在内, 我们共同确定了ICH四个主要目标:

–在注册要求存在差异的情况下，建立具有建设性的科学对话。

–在不影响安全的前提下，明确相互接受研究成果的范围。

–推荐实用的方法，以实现更加一致的注册要求。

–减少违反人道主义的重复性动物实验和人类试验。

我们同意开启以协商为基础参与研究型行业, 明确监管者可以掌控流程的进度，在ICH流程中扮演决定性的角色并且全权负责终的决定。我们设想在大型公众会议中讨论科学议题, 包括邀请来自世界各地秀的科学家参与议题。3个区域的研究型行业代表建议国际联合会（IFPMA）负责秘书处、后勤和出版，由Margaret Cone负责。Nelly Baudrihaye在冒着巨大的风险情况下，同意邀请1000多名专家来参加首次公众会议（全体会议和分组会议）。

在次ICH会议（ICH1，布鲁塞尔，1991年11月）召开之前，我们召开了3次指导委员会会议。其中两个专家工作组的协调会议就ICH目标达成了一致，启动了11个主题（工作质量、安全性、有效性和多学科方面)和细化程序步骤，从而为ICH将来的项目做好准备。

在没有签署任何正式的国际协议的情况下, 三家监管机构承诺把目前的ICH结果带回各自国家或地区当局, 以便与当地的审批程序保持一致。

任何问题都将在随后的公开活动中进行监控和讨论。因此，透明度和良好的监管机制是必不可少的条件,以借此保护我们共同事业的成功。为此,必须设立一个专门的委员会基金，以支付来自专利药品委员会(CPMP)及其工作小组的国家监管专家的旅费支出。ICH公共会议主持人的差旅费主要由会务费来补贴。

 

已取得的巨大成就

我有幸在ICH1 (布鲁塞尔)，ICH2 (奥兰多)，ICH3 (横滨) 和 ICH5 (圣地亚哥)的全体会议中发表我的个人观点。我还试图在ICH文集中总结ICH在其发展过程中的一些早期成果，并由欧洲议会成员Jose Luis Valverde教授指导出版。

ICH进程已进行20多年，并且被证明是一个成功的案例。这得益于来自各方的志同道合人士提供的实际且具体的做法，超过50个三方原则被通过并发表在网站上。ICH的大部分目标都已实现，目前的重点是维护及宣传活动。自2006年以来，已修订了若干安全指导原则，以纳入新的科学知识。

有关ICH进程的合法性和问责制方面的问题，也已被提出。事实上，ICH并不具备国际机构的决策地位，它只是一个公开/私人的咨询论坛, 寻求对于科学的共识和理解。因此，ICH无权对这三个地区实施监管, 只能在科学层面上给予监管机构建议。每个地区必须根据自己的主权程序去征询其相关主管部门和利益相关方的意见。因此，每个监管机构可以在任何阶段阻止ICH的进程。

例如在欧洲，ICH准则草案必须分发给欧洲各界并进行广泛磋商，后由欧盟医药管理局（EMA）审查和采纳。ICH各方在2012年6月重新定义了监管原则, 再次明确和强调监管机构在此过程中的作用。

在相继的ICH公开会议上讨论了在某些主题上寻找共同方法所遇到的困难，如开始临床试验所需的重复剂量毒性的程度或致癌性研究的动物种属及持续时间和数量。本书全面介绍了所面临的问题及其解决方案。

在ICH及其全球合作组织的支持下，我们采取了若干区域协调举措，以及培训和反馈。2012年5月在阿克拉（加纳）主持由药物信息协会主办的第三次非洲监管会议时，我目睹了这种举措的积极性和巨大潜力。非洲的几个区域组织正在努力整合有限的监管资源，汲取灵感以及来自美国FDA和欧盟医药管理局的建议，并参考ICH指导原则。

本书提供了三个主要监管机构的综合观点，以及对生物技术产品的临床前研究问题，如毒代动力学、毒性试验持续时间、致癌性试验、生殖和遗传毒性试验、安全药理学和安全性评估的科学思维现状和发展趋势。它还涵盖了在不影响新的治疗方法安全发展的情况下减少动物实验的具体方法。

本书系统介绍了如何深入理解欧洲、美国和日本之间已经建立起来的监管系统, 经数据分析评估，ICH对安全性试验所需要的内容做出了更好的定义，同时对未来辩论领域进行了开放讨论。本书让读者对监管协调的未来和监管机构之间的国际合作的未来抱有鲜明乐观的态度, 进而可以造福于全世界患者。

 

 

Fernand
Sauer

法国