欢迎走进微生物组-解密人类“第二基因组”的神秘世界

  革命性的研究成果揭示了生活在我们体内、体表以及环境中数万亿微生物如何维护我们的健康或者使我们生病，人类微生物组计划正在顺利进行，前所未有的科学技术让我们能够对数以万亿计的微生物进行分析，这一切颠覆了我们对微生物世界的认知！    129条延伸阅读材料，54条专业词汇解析，30页结构化索引表，这不仅仅是一本书，更是一把开启微生物组学大门的钥匙——你可以查到你想知道的任何事情！ 

《欢迎走进微生物组：解密人类“第二基因组”的神秘世界》的创作灵感源自2015年至2016年美国自然历史博物馆举办的展览——你体内的神秘世界：微生物组。它介绍了与人体健康相关的微生物，尤其是生活在人体内、体表和环境中数万亿的微生物以及他们与人体发生疾病的关系。对于科学家和大众这都是一本非常有趣且新颖的书，它展示了研究人员所发现的微生物世界以及微生物在现代科学和医学中的潜在应用。书中描绘了人类和微生物之间漫长而错综复杂的共进化过程，告诉读者新颖的DNA测序技术如何为研究微生物和人类之间复杂的相互作用带来新的曙光。

罗勃•德赛尔 美国自然历史博物馆科学馆长、教授，萨克勒比较基因组学研究所首席科学家，兼职哥伦比亚大学、纽约大学教授。他致力于微生物进化、分子系统学以及基因组学的研究，带领研究团队别出心裁地从微生物的全基因组分析角度解决生命树的绘制问题。
苏珊•L.帕金斯 美国自然历史博物馆科学馆长、教授，萨克勒比较基因组学研究所首席科学家。她研究疟原虫在人类以外的脊椎动物中的系统发生学及进化过程，对于宿主的微生物组与疟原虫的相互作用也十分感兴趣。此外，她还积极推进公众对于微生物的了解。

目录

翻译版序                                    
I

译者的话                                   
V

前言                                        IX

致谢                                        XV

第1章
生命与微生物组                        1

第2章
微生物组的发展                       35

第3章
皮肤微生物组与环境微生物             65

第4章
人体微生物组                         95

第5章
生物体的防御系统                    123

第6章
微生物与疾病的关系                  153

结语                                       189

词汇表                                    
193

参考文献及延伸阅读                         199

索引                                       219

 

微生物虽小，小到“视而不见”；但它们的影响巨大，大到“不可忽视”！微生物，顾名思义，就是那些极其微小，必须用某种显微镜才看得到的生物。微生物虽然小，却是地球上存在历史长、分布为广泛、生物量、生物多样性为丰富的生命形式。42 亿年前地球生成，此后，微生物就是历史悠久（一般认为起源于32 亿 ~ 28 亿年前）的过客（在历史上灭绝）和居民（现存于世）。微生物无所不在地广泛而大量的分布结合其多种多样的新陈代谢生化反应，推动地球化学物质（包括各种生命有机物质）循环，影响地球上从深地深海到空间人间包括各种高等生物在内的各层次、各范围的生态系统的稳定与变异。正因为如此，在当今人类面临的诸如疾病健康、环境生态、社会经济等各方面巨大的挑战面前，微生物可提供为各种研究开发活动所需的极为丰富的物种种质和基因资源，形成创新的解决方案，保证可持续发展。人体、动植物、土壤、水体与大气的各种特定生态位（biotype）中生活着与之相适应的微生物群落（microbiota），这些微生物群落中所有成员及其遗传信息和生命功能的集合被称为“微生物组”（microbiome）。另一方面，微生物组也可以被定义为所有( 可培养或可稳定获取完整遗传信息的) 微生物个体（microbe）的遗传信息及相关生物学结构功能的集合。上述两种翻译版序II 欢迎走进微生物组——解密人类“第二基因组”的神秘世界“微生物组”的定义，前者强调其生态学意义，后者强调其微生物生物学意义。近年来，鉴于其为科学研究带来的颠覆性知识爆炸和巨大的应用前景，生态学意义上的微生物组研究已成为各国科学家及政府关注的焦点，包括美、加、日在内的许多国家先后在不同程度上启动了微生物组计划或项目。美国一批科学家于2015 年10 月联合在Science 上发文，呼吁“联合微生物组研究计划”；与此同时，我国科学家会同美、德科学家，在Nature 上发文提出了实施“国际微生物组计划”的呼吁。2016年5 月13 日，美国白宫科学和技术政策办公室与联邦机构、私营基金管理机构一同宣布启动新的“国家微生物组计划”，这是继脑图谱计划、精准医学、抗癌“射月”（Cancer Moonshot）之后美国推出的又一个重大国家科研计划。微生物组时代的到来，意味着人类对于微生物世界的认知将出现革命性的飞跃，也将有力促进微生物在医疗健康、临床以及食品产业和环境领域的应用，前景十分光明。为促进我国生命科学发展和生物技术创新，特别是与国民经济发展、生态文明建设密切相关的微生物学科的发展，并使我国在“国际微生物组计划”中获得充分的话语权，在这一战略必争领域中占据有利态势，“中国微生物组研究计划”已被提上日程。这一计划将聚焦事关科学前沿和国计民生的重大科学问题，重点发展与人类健康、生态环境保护、工农业产业瓶颈等领域的微生物组研究，同时关注微生物组研究相关的关键共性技术研发和平台建设。科学家的社会责任，是告诉企业和社会：什么是该做的正确的事，如何正确地做该做的事——那就是科学的知识和先进的技术。微生物组学（microbiomics）作为一门新兴学科，需要翻译版序III向公民大众普及其科学知识、传播其技术成果，才能开花结果，产生预期的社会经济效益。为此，编译者觉得有必要将好的微生物组书籍翻译并推荐给国内同行以及感兴趣的读者。由RobDeSalle 和 Susan L. Perkins 撰写的Welcome to the Microbiome 就是当前国际上论述微生物组的著作之一，介绍了有关微生物组，特别是人体微生物组的内涵知识与研究技术方法，亦介绍了相关的研究计划项目，是一本难得的好书。感谢译者花费了约半年时间，及时翻译并校对本书，经过出版方辛苦审校之后得以与读者及时见面。愿本书不仅培养广大公民关于微生物组的科学理念，更可作为初学者学习人体微生物学知识的一把钥匙，以及学科同行了解世界当前研究水平的参考，引导大家在今后的学习和研究中不断获得新的启迪并进而有所创新。中国科学院院士2018 年4 月于上海

1生命与微生物组第章欢迎走进微生物组——解密人类“第二基因组”的神秘世界212你并不是你所认知的样子。当你照镜子时，应该把你的身体想象成一个由非常微小并且具有生物多样性的有机体组成的多个动态系统的集合体，而并非是镜中的样子。这些生物大多数存在于多样化且动态变化的环境中。例如，当你静静地坐在空调房内一段时间后，你的腋窝可能是一个干燥且相当凉爽的生态系统，但是当你运动之后，这个生态系统就会变得既闷热又潮湿。人们通常会对寄居在身体上的许多生物心怀敌意，但是，随着对微生物组认知的不断深入，我们逐渐地意识到这种看法其实是一种误导，甚至有害于人类的健康。首先，我们来辨析一下微生物——那些极其微小，必须用某种显微镜才得以看到的生物——的多个名字。微生物普通和为人熟知的名字是“病菌（germ）”，这个名字并不准确，因为只有少数微生物能够致病。“虫子（bug）”也不是个好名字，因为它混淆了微生物和昆虫的界限，在俚语里我们常用不严谨的“虫子”来表示“昆虫（insect）”。有些人可能认为微生物是“细菌（bacteria）”，只能说这种观点部分正确，当“bacteria”首字母不大写时，才笼统地指微生物。但是当“bacteria”这个单词首字母大写时（即Bacteria），它指的是一个庞大的群（生物学家将其称为域），这个群由单细胞生物组成，它们拥有一套共有属性以及一个区别于地球上所有其他生命的共同祖先。为什么名字要如此讲究呢？因为除此之外还存在其他两个生物域，这两个生物域与上述提到的细菌不共享同一祖先，因此不能称为细菌（Bacteria）。它们一个是称为古生菌（Archaea）的单细胞微生物域，另一个是称为真核生物（Eukarya）的单细胞或多细胞生物域。以上就是迄今为止在地球上发现的存活生物体的三大群组。本书中，当我们谈论任何单细胞生命时，无第1 章 生命与微生物组33论其属于细菌域、古生菌域还是真核生物域，都统一使用微生物一词。当使用细菌或古生菌这个术语时，我们指的是无核——核是指由膜包覆的包含生物染色体的结构——单细胞生物的两个具体的分类群。细菌群中为读者熟知的成员当属一种称为大肠杆菌（Escherichia coli 或 E. coli）的物种，此物种的绝大部分舒适地寄居在我们的肠道中。古生菌较少为人所知，但在新闻报道中仍可寻见关于此生物域的一些成员的例子，比如方形超扁平古细菌（Haloquadratum walsbyi）——一种奇异的矩形生物。进一步观察鉴于人类微生物组的重要性，我们认为了解人体健康是生物分类专家的任务，他们首先要做的是解释在人体微生物生态系统中存在哪些物种。生物学家爱德华·奥斯本·威尔森（E. O.Wilson）曾经说过：“当你看到一只蚂蚁、一只鸟、一棵树，你并没有看到它们的全部。”想要了解人体这个生态系统，需要精确分析在我们体内、体表和体隙中都存在些什么。那么我们从何处开始呢？答案是从小、细微的级别开始，这个级别就是亚原子级。卡尔·萨根（Carl Sagan）曾经把我们和我们周围的一切称为“星屑”，奈尔·德葛拉司·泰森（Neil deGrasse Tyson）曾声称“我们都是星尘，这不是一个比喻，而事实本就如此”。地球上的一切都是由星尘构成的，星尘则是由粒子构成，这些粒子当中有些极其微小（比如分子和原子），还有少数仍存在于理论层面，比如超光速粒子。粒子的排列方式以及连接方式决定了人类、微生物或者其他事物。那么这些粒子是如何来到地球上的呢？大多数粒子物理学欢迎走进微生物组——解密人类“第二基因组”的神秘世界44家会解释说，在地球上，实际上是在整个宇宙中的所有有生命和无生命物体之间存在一种宇宙连接。所有物质都起源于 135亿年前的一次宇宙大爆炸。至于人们如何知道此事以及此次宇宙大爆炸都产生了些什么就是整个宇宙学研究的主题了。总之，这次事件产生了微小粒子，随后粒子成为元素，而这些元素对人们了解地球上的生命极为重要。对于自视为天体生物学家的那些科学家来说，他们有一种强烈倾向，认为其他太阳系和银河系也是由相同的元素构成。著名的棒球运动员兼朴素的哲学家约吉· 贝拉（YogiBerra）曾经说过：“当你走到一个岔路口时，走岔路好了。”这看似滑稽的建议揭示了我们应该如何看待宇宙中的现象。人类喜欢按照分裂或分支的方式思考并为事物命名。如果有个物体叫作“Onk”，那么所有不是 Onk 的事物只能叫其他名字，以此类推。这是一种非常符合逻辑的思考以及理解世界的方式。人们显然喜欢对物体进行命名，因为名字是地球上所有语言的一部分。人类不是这个地球上对事物进行命名的生物。例如，对非洲丝绒猴来说，当一只猛禽、一只豹或者一条蛇靠近时，它们发出的具体叫声会有所不同；草原狗也会以一种非常特殊的、基于名词的方式进行交流。细菌（Bacteria）同样也会用一种“名词化”的方式彼此交流，这种交流方式称为群体感应。我们有一位想要成为印第安纳·琼斯（Indiana Jones）① 1 的古生物学家，他曾指出分类是生物与外部世界交流的各种方式的基础。个——也是基本的分类在于“这个生物会不会将我杀死？”对有机体识别或命名的下一个层次是“如果它不会①　电影《夺宝奇兵》主人公。——编者注第1 章 生命与微生物组55杀死我，那么我能把它吃掉吗？”交流的第三个层次是“如果我不能吃掉它，那么我能和它发生性关系吗？”回答完这三个问题后，所有其他的命名决策就迎刃而解。人类的命名方式已经发展得极为复杂。这归功于蕴含文化的人类语言的美妙。举个例子，人们命名某一生物，这些命名与其能考虑到的复杂程度相一致，从而对地球上的各种生物进行分类。比如说，尽管宇宙中的所有物体都是由基本粒子构成的，但是这些基本粒子和它们组成的原子的命名并无多大关系。同样对于这 115 种不同种类元素的命名与诸如岩石或生物之类的命名也毫无关系。一位名叫卡尔·冯·林奈（Carl von Linné，拉丁文名字是 Carolus Linnaeus）的瑞典科学家将生物体的名称整齐地分到了不同的分类组中，这些分类组对生物实质的认知非常重要。林奈通过对事物进行分类的二元方式产生了大量的助记符，这些助记符用以记忆源于他思想的分类等级，例如“亲爱的国王菲利普走过来是为了可口的汤”（对应于“域、界、门、纲、目、科、属、种”）① 1。举例来说， 我们是人属（Homo） 的一部分， 称为智人（sapiens，拉丁语，意思是“聪明”）。人属还包括许多已经灭绝的不同种，比如尼安德特人（Homo neanderthalensis）、直立人（Homo erectus）和东非直立人（Homo ergaster）。所有与人属密切相关但又与人属不同的属都属于科的一部分，这个科称为人科或类人猿科，包括大猩猩（Gorilla）、黑猩猩（Pan）、猩猩（Pongo）以及几个灭绝的物种。命名过程还继续细分了其他几个级别，直至一个生物具有数个不同的名字，从而我们可以①　原文为“Dear King Philip come over for good soup”对应于“domain， kingdom，phylum，class，order, family, genus, species”。——编者注欢迎走进微生物组——解密人类“第二基因组”的神秘世界66清楚地告诉其他人（尤其是具有生物学倾向的人）这个生物是什么。因此，我们的全名是真核生物域、动物界、两侧对称动物、后口动物、羊膜动物、脊索动物门、哺乳纲、灵长目、人科、智人（Homo sapiens）。每个命名的使用都遵循严格的约定和规则，告知听众或读者与该生物起源相关的一些知识。对于本书所讨论的细菌，它的命名与人类的命名方式截然不同。例如，我们赖以对食物进行正常消化的肠道细菌—— 大肠杆菌，全名是细菌域、变形菌门、变形菌纲、肠杆菌目、肠杆菌科、大肠杆菌（Escherichia coli）。我们可以注意到，这个名字与人类的名字相比略简单且级别也少，部分原因是人们对细菌分支较哺乳动物或真核生物了解得要少。如果人们对各种细菌的区分属性有更精确的了解，并能利用这些属性以分支方式对细菌进行分类，就可以用和人类同样多的名字来为某个细菌物种命名。事实上，单一菌种命名简单的原因在于，到目前为止我们仅命名了7000 种细菌，却已命名了超过 170 万种真核生物。究其原因，这与将来科学家如何面对微生物与人体生态系统相互作用的方式有很大关系。替换遗传编码我们所看到的周围的物体通常都充满了空隙，这与它们由原子构成有关，而构成原子的微小粒子成群地聚集在原子核内。原子核被电子包围，这些电子是比原子更小的粒子，围绕原子核做远距离轨道运行。多数情况下，绕轨道运行的电子和原子核之间的空隙内没有任何东西。两个原子可以通过一些机制相连，即两个原子共享在轨道运行的粒子。如果原子无法彼此相第1 章 生命与微生物组77连，那么我们的宇宙就会简单得多。那样，不同数量的粒子产生的各种原子就是“宇宙公民”，而不是现在我们在周围看到的各种形式的有生命和无生命物体了。有些原子以一种易于形成晶格或团块的方式相连。比如，钠原子和氯原子以1 : 1 的比例相连形成一种称为氯化钠的晶格，也就是我们通常所说的食盐。相比之下，碳、磷、氢、氮和氧原子则以一种更为线性的方式相连。如果这5 种原子以某种特殊方式结合，就会形成地球上生命体中常见的核苷酸。根据核苷酸内所包含的含氮碱基——鸟嘌呤（G）、腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）、胞嘧啶（C）和尿嘧啶（U）——的不同，我们把核苷酸分成了5 类。脱氧核糖核酸（DNA）由脱氧核糖、磷酸和4种碱基——鸟嘌呤（G）、腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）和胞嘧啶（C）——组成的核苷酸经过线性排列组成的。核糖核酸（RNA）由核糖、磷酸和4 种碱基——鸟嘌呤（G）、腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）和尿嘧啶（U）——组成的核苷酸经过线性排列组成的。如果氧、氢、碳、氮和硫以某种不同于形成核苷酸的方式组合，那么就会形成氨基酸。形成氨基酸的这些原子有20 种不同的排列方式（实际上还有其他几种，但这20 种是人体细胞和微生物细胞为常用的结构）。下面列出了这20 种氨基酸：甘氨酸 = G 组氨酸 = H丙氨酸 = A 精氨酸 = R缬氨酸 = V 天冬酰胺 = N亮氨酸 = L 谷氨酰胺 = Q异亮氨酸 = I 谷氨酸 = E丝氨酸 = S 天冬氨酸 = D欢迎走进微生物组——解密人类“第二基因组”的神秘世界88苏氨酸 = T 苯丙氨酸 = F半胱氨酸 = C 色氨酸 = W甲硫氨酸 = M 酪氨酸 = Y脯氨酸 = P 赖氨酸 = K大自然在不断进化，如今，RNA 已成为遗传物质（DNA）和作为人体细胞重要组成部分的蛋白质——由氨基酸组成——之间的中间体。因为 DNA 和 RNA 具有相同的基本元素（都共同拥有 G、A 和 C，另外 DNA 包含 T 而 RNA 包含 U），因此我们说 DNA“ 转录”或重写成 RNA。氨基酸的语言与核苷酸的语言不同，因此我们说RNA“ 翻译”为氨基酸然后再组成蛋白质。因此，想要形成蛋白质，我们就需要将4 个 DNA 碱基中的遗传信息转存至4 个 RNA 碱基中。这一转录步骤较易理解，因为它是简单的一对一的替换过程，并遵循核酸的碱基配对原则：G 与 C 配对，T（或 U）与 A 配对。需要记住的难点是 RNA 与基因 DNA“反向平行并且互补”，但这仅是一个确定DNA 和 RNA 方向的问题。一旦 DNA 被重写为 RNA，RNA 则需要翻译成蛋白质，这里就出现了一个大自然的把戏——遗传密码。千百年来，密码和密码学已成为保守秘密的重要手段之一。所有密码中容易破解的是简单的替换编码。这一类密码是简单地通过一个字母替换另一个字母产生的，就像美国经典电影《圣诞故事》（A Christmas Story）中的主人公拉斐（Ralphie）通过一枚解码戒指破译的一则消息的密码——这则消息是他从广第1 章 生命与微生物组99播中听到的，看似非常重要。（而令他失望的是，他解码的消息是“记着喝掉你的阿华因① 1”。）尽管蛋白质的合成使用了某种替换编码从 RNA 翻译成蛋白质，但它不是简单的一对一替换，因为氨基酸有20 种而核酸仅有4 种。我们可以用2 个核酸代表1 个氨基酸，但是仍有一些代码骈联体缺失，因为4 个核酸仅能形成16 个独立对（GA、GT、GC、GG、AT、AG、AC、AA、CT、CA、CG、CC、TA、TT、TC 和TG）。如果使用3 个碱基为1 个氨基酸编码，那么我们将得到64 个可能的编码，但仅有20 个氨基酸，这样就似乎出现了三联体密码或密码子过多的情况。然而，在 20 世纪五六十年代，研究人员确定了自然界采用的就是三联体密码系统。意外的是有些氨基酸由一个以上三联体核酸“单词”进行编码。例如，CCC、CCT、CCG 和 CCA 这4 个密码子均为脯氨酸（P）进行编码。这种使用多个密码子为一个氨基酸进行编码的现象称为遗传密码冗余性。让我们利用所学知识来看一个细菌基因组中的小基因。它是个名为 blpC 的小蛋白的基因，来自于枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis） —— 一个细菌物种，下文会再进行讨论。图 1.1显示的是这个小基因周围的基因组序列。在环形枯草芽孢杆菌染色体中有大约 170 万个碱基，因此当我们显示出约40 个碱基时，想象一下这个 blpC 基因周围的剩余染色体是何等庞大。从 DNA 转录至 RNA 需要反向思考同时用 A 补足 T，用 G补足 C。①　一种源自欧洲的营养饮料。——译者注欢迎走进微生物组——解密人类“第二基因组”的神秘世界1010首先我们将序列进行反转，如下所示：从TTAAGTATCTCCATTTTTATACCTACTAACAT到TACAATCATCCATATTTTTACCTCTATGAATT其次，用 G 替换 C，U 替换 A，C 替换 G，A 替换 T 后得到了对蛋白质进行编码的 RNA 序列，如下所示：AUGUUAGUAGGUAUAAAAAUGGAGAUACUUAA如果对照先前列出的单字母氨基酸字母表，我们会发现此RNA 编码的氨基酸是 M R N V S R Y K N G D T —，“M”来自三联体密码“AUG”，“R”来自三联体密码“AGA”，以此类推。在 RNA 翻译成蛋白质的过程中，有些重要事项需要注意。首先，蛋白质序列从 M 开始。M 代表的是甲硫氨酸。研究发现，几乎每个蛋白质都从 M 开始。如果把一个蛋白质序列比作一个句子，那么甲硫氨酸（M）代表的则是这个句子的句首大写字母，或者说是一个蛋白质的起始。并非所有的甲硫氨酸都位于蛋白图 1.1 枯草芽孢杆菌基因组中名为 blpC 的小蛋白基因序列图解。末端的螺旋形线代表包含约 170 万碱基对的整个枯草芽孢杆菌基因组。blpC 基因本身长33 个碱基对，编码一个长度为11 个氨基酸的小蛋白。170 万碱基