有机反应机理解析与应用

本书是反应机理解析的理论性著作，它将该过程理论化、简单化和实用化了。

　　1 本书按化学反应本质的特征-电子转移所关联的电荷分类，仅仅采用亲核试剂、亲电试剂与离去基这三要素概念，结合不同基团的分子结构，就能将所有极性反应反应抽象地概括为同一种了，这种高度理论化与简单化的反应机理解析方法，便于读者理解、记忆与应用。

　　2 本书揭示了极性反应过程存在着的简单的一一对应关系，纠正了目前存在着的所有系统的、错误的反例，使得若干及其重要的对应关系不再模糊化而是清晰化了，便于读者正确地认识分子结构与反应活性之间的内在联系。

　　3 本书将物理化学理论应用于反应机理解析过程，揭示了化学反应热力学与化学反应动力学各自的影响因素，理顺了结活关系与平衡关系，揭示了未见产物的反应过程与反应过程活性中间状态，这种有机化学理论与物理化学理论的有机结合，便于读者认识和把握化学反应的客观规律。

　　4 本书将反应机理解析理论应用于有机反应的优化过程，使反应机理解析理论实用化了。书中收集的作者应用反应机理解析理论优化有机反应过程的若干实例，均来自于直接的实践经验且经过了实验验证，这些实例的举一反三，便于读者认识反应机理解析不仅具有重要的理论意义，而且具有重要的实用性。    

　　本书以理论创新与结合实际为特点，各个章节特色鲜明，所有论点论据充分，例举实例真实可靠，有广泛代表性。

本书的出版必将有利于化学领域的人才培养，促进我国化学工业的发展。

 

　　本书由9章构成。其中第1-3章为基础理论篇，概括了反应机理解析的基本概念、基本原理、基本规律，阐述了机理解析过程必须遵循的原则底线。第4-6章为分子结构与反应活性关系篇，解析了极性反应三要素各自结构、活性的影响因素及其活性排序。第7-8章为极性反应三要素的相互关系与动态变化篇，深入讨论了三要素的相互影响和动态变化，是对于基础理论的必要补充。第9章为反应机理解析应用篇，例举了若干通过反应机理解析来优化反应过程的实例，以启发读者反应机理解析的实际应用能力。

　　本书以理论创新与结合实际为特点，各个章节特色鲜明，所有论点论据充分，例举实例真实可靠，有广泛代表性。

　　本书可供有机合成、制药等相关领域的专业技术人员阅读使用，也可供相关专业的师生阅读参考。

陈荣业，大连海荣科技有限公司，总工程师，教授级高工，1982.1-1995.1 在辽宁省化工研究院先后任助理工程师、中试厂副厂长、工程师、课题组长、院长助理等职。在此期间领衔独立开发的4-羟基香豆素工艺在国内处于领先地位，直至今日仍在工业化生产。1995.1-2008.1 在大连绿源药业有限公司任总工程师，主持完成研发项目526个，其中实现工业化109个。该公司由1995年初始注册资金400万元发展到2008年的18000万元。本人有16个项目申报的知识产权保护项目获批。2008.1-2013.1 在大连联化化学有限公司任总工程师，主持了联硼频那醇酯的技术改进与工业化放大，工艺水平显著提高，居于领先地位。主持完成了52个小试项目和17个中试项目的放大，并均获成功。2013.1月始，任大连海荣科技有限公司总工程师，主持完成了3个新药项目居于国内领先地位。近年来，中国化工网、中国化工学会均邀请作者做学术报告，学术报告的内容深受好评。

第1章反应机理解析的基本概念与方法1

1.1有机反应的分类1

1.1.1独对电子转移的反应1

1.1.2单电子转移的反应4

1.2反应机理的表达与改进6

1.2.1电子转移标注的意义6

1.2.2弯箭头及其弯曲方向9

1.2.3设定虚线弯箭头的意义11

1.3共振中间体的简化处理13

1.3.1中间体稳定状态的共振论14

1.3.2烯醇式与酮式共振体系的机理简化14

1.3.3碳正离子在共轭烯烃分子内的共振状态15

1.3.4芳烃为亲核试剂的反应机理简化16

1.3.5取代芳烃为亲电试剂的反应机理简化16

1.4极性反应机理解析要点17

1.4.1遵循三要素的基本规律18

1.4.2π键上的三要素特征19

1.4.3多步串联的极性反应22

1.4.4极性反应的中间状态24

1.4.5极性反应三要素的动态观察30

参考文献32

第2章反应机理解析的理论基础33

2.1元素电负性与基团电负性33

2.1.1负离子的电负性显著减小35

2.1.2正离子的电负性显著增大37

2.1.3基团电负性的动态观察40

2.2诱导效应与共轭效应42

2.2.1诱导效应的孤立观察42

2.2.2共轭效应的孤立观察43

2.2.3诱导效应、共轭效应的叠加44

2.3共轭体系内的共振状态47

2.3.1化学键上的共振状态48

2.3.2分子内的空间共振52

2.4极性反应过程中三要素及其电荷的动态变化54

2.4.1三要素的电荷动态变化趋势54

2.4.2电荷分布与反应机理的关系57

2.5分子内空间诱导效应60

2.5.1分子内空间诱导效应的起源、特点、作用与形式61

2.5.2分子内空间诱导效应与分子内氢键62

2.5.3分子内空间诱导效应与场效应63

2.5.4分子内空间诱导效应对于反应活性的影响65

参考文献67

第3章极性反应的基本规律69

3.1遵循电子转移规律解析反应机理69

3.1.1以往的极性反应机理解析之概念69

3.1.2极性反应机理的简化与改进72

3.2分子结构、反应机理、反应活性与催化作用之间的对应关系79

3.2.1三要素中同一要素的活性比较79

3.2.2同类试剂催化作用原理80

3.2.3结构、机理、活性、催化之间的一一对应关系82

3.3应用物理化学理论解析极性反应机理85

3.3.1结活关系排序的难度与障碍85

3.3.2用物理化学理论解析反应的活性中间状态86

3.3.3反应动力学、反应热力学与极性反应三要素的对应关系88

3.3.4离去基离去后的三种状态94

参考文献96

第4章亲核试剂98

4.1杂原子亲核试剂及其反应活性98

4.1.1所带电荷对亲核试剂反应活性的影响98

4.1.2不同周期元素、不同碱性基团亲核试剂的反应活性99

4.1.3可极化度对亲核活性的影响99

4.1.4空间位阻对亲核活性的影响99

4.2π键亲核试剂100

4.2.1烯烃亲核试剂的结构、反应活性、反应机理与定位规律100

4.2.2芳烃亲核试剂的结构、活性与定位规律102

4.2.3烯醇结构亲核试剂及其共振状态106

4.2.4其他π键亲核试剂108

4.3碳负离子亲核试剂111

4.3.1金属有机化合物111

4.3.2共轭状态的碳负离子112

4.3.3其他碳负离子116

4.4负氢亲核试剂的结构与活性119

4.4.1与低电负性元素成键的氢化物119

4.4.2与亲核试剂成键的氢化物123

4.4.3按周环反应机理进行的负氢转移125

4.5亲核试剂的催化与共振126

4.5.1两可亲核试剂127

4.5.2亲核试剂的碱催化过程132

4.6亲核活性与碱性的异同138

4.6.1碱催化亲核试剂过程中的碱性变化138

4.6.2碱催化亲核试剂过程中的亲核活性变化139

参考文献139

第5章亲电试剂141

5.1空轨道型亲电试剂141

5.1.1路易斯酸亲电试剂141

5.1.2缺电正离子亲电试剂144

5.1.3碳正离子亲电试剂146

5.1.4质子亲电试剂150

5.2带有离去基的亲电试剂151

5.2.1具有独立离去基的亲电试剂151

5.2.2缺电的不对称π键亲电试剂151

5.3酸催化生成的亲电试剂155

5.3.1酸催化产生亲电试剂的基本原理155

5.3.2非亲电试剂在酸性条件下的转化155

5.3.3弱亲电试剂的酸性催化158

5.4亲电试剂的结构与活性161

5.4.1羰基化合物的亲电活性161

5.4.2不同种类亲电试剂的活性比较163

5.5以碳正离子为亲电试剂的反应168

5.5.1直接与亲核试剂成键168

5.5.2吸引邻位σ键成键169

5.6碳氢亲电试剂的差别170

5.6.1碳氢亲电试剂的活性比较170

5.6.2多位亲电试剂的选择性171

参考文献172

第6章离去基174

6.1离去基是化学反应方向的决定因素175

6.1.1离去基的相对活性175

6.1.2离去基的平衡转移180

6.2离去基的离去活性比较184

6.2.1碱性越弱的基团越容易离去184

6.2.2酸催化的基团容易离去185

6.2.3可极化度大的基团容易离去189

6.3离去基的催化与衍生化192

6.3.1离去基的酸催化离去192

6.3.2几个典型的离去基催化剂194

6.3.3离去基的衍生化催化196

6.4几种常见的离去基198

6.4.1负氢的离去与转移198

6.4.2碳原子离去基204

6.4.3π键离去基206

参考文献209

第7章三要素之间的相互关系211

7.1亲核试剂与亲电试剂的关系211

7.1.1同一分子内，两者相互依存，不可分割211

7.1.2同一分子内，两者活性不同，主次分明212

7.1.3两者成键的反应活性互补212

7.1.4两者均有较强活性，在分子内不能共存214

7.1.5两者反应活性的影响因素截然相反216

7.1.6两者的催化作用相反，且一一对应218

7.1.7两者之间随电子云密度的量变而相互转化220

7.2亲核试剂与离去基的关系223

7.2.1两者结构类同，可相互转化223

7.2.2两者在相互竞争中共处平衡224

7.2.3两者难以共存于同一分子内225

7.2.4两者的催化作用方向截然相反229

7.2.5碳氢离去基转化为亲核试剂的规律与特点232

7.3亲电试剂与离去基的关系234

7.3.1两者互为存在条件，相辅相成234

7.3.2两者互带异电，容易处于离解平衡状态236

7.3.3两者均为酸催化作用机理238

7.3.4路易斯酸及其络合物的性质240

参考文献242

第8章分子内的电荷分布与反应活性243

8.1分子内电荷分布的动态观察243

8.1.1π键化合物电荷分布与定位规律243

8.1.2反应活性中间体上电荷的动态变化247

8.2分子内各元素的外层电子排布规律与特点249

8.2.1八隅律规则及其适用范围249

8.2.2pπ-dπ键的结构与共振251

8.2.3叶立德试剂的结构与性质252

8.3杂原子基团内的电荷分布与性质256

8.3.1带正电荷的杂原子基团只可能成为亲电试剂256

8.3.2带负电荷的杂原子基团只可能成为亲核试剂258

8.4碳原子的活性中间状态及其性质260

8.4.1碳正离子的生成与性质260

8.4.2碳负离子的生成与湮灭262

8.4.3自由基的生成与自由基反应机理267

8.4.4卡宾的产生与化学性质271

8.5分子结构变化的动态平衡275

8.5.1不同酸碱性条件下基团的功能或属性275

8.5.2芳烃的定位效应与异常情况276

8.5.3Friedel-Crafts反应的络合平衡276

8.5.4烯酮共轭体系内的亲电试剂活性对比277

8.5.5苯酚亲核试剂的定位规律及其变化277

8.5.6苯磺酸碱性水解反应机理278

8.5.7芳胺与亲电试剂的反应及其定位规律278

参考文献279

第9章反应机理解析的应用281

9.1根据反应机理构思合成工艺281

9.1.1反式-4-丙基环己基乙腈的合成路线改进281

9.1.2杜塞酰胺合成新工艺构思282

9.1.3羰基α-位的单卤取代物的合成路线构思284

9.2中间体识别与反应转化率问题285

9.2.1糠醛催化溴化反应的转化率问题285

9.2.2羟基卤代反应的中间体识别286

9.2.3氰基取代反应的中间状态识别288

9.2.4中间状态结构的识别和利用289

9.2.5羰基加成-消除反应中间体的识别291

9.3根据反应机理解析认识和解决反应选择性问题292

9.3.1异构重排副反应的抑制293

9.3.2异氰酸酯合成过程中的副反应抑制293

9.3.3糠醛溴化副反应的抑制295

9.3.4烷基化反应异构体的抑制297

9.4根据反应机理解决产品质量问题298

9.4.1异构重排副产物的抑制298

9.4.2副产物的结构、生成机理与控制300

9.4.3溶剂参与副反应的抑制304

9.5根据反应机理选择工艺路线307

9.5.1制备芳酮的合成路线比较307

9.5.2醇羟基溴代反应的合成路线比较310

9.5.3羧酸的酯化与羧酸酯水解反应的机理选择310

9.5.4取代硼酸的合成工艺与路线选择312

9.6副产物的回收与综合利用314

9.6.1副产磷酸的回收与综合利用314

9.6.2亚磷酸的回收与综合利用316

9.6.3废硫酸的综合利用317

9.6.4二氧化硫的回收与循环利用317

参考文献319

人们对有机反应规律的认识，是一个逐步深化的渐进过程，对其理解的深度与境界，体现在对反应机理解析的正确把握。反应机理是基元反应的集成，更是对化学反应原理的抽象概括。将化学反应原理贯穿于基元反应解析的全过程，是化学反应机理解析的客观要求。正是基于认识基元反应原理的目的，作者以此书与同行专家学者交流。

对于一个具体的化学反应，人们容易知其原料组成与主副产物，而若干不稳定的中间状态往往未知且又难以检测，这就为反应机理解析带来了难度，同时也预留了较大的想象空间。然而，反应机理不可任意推测，它必须符合经典的数学、物理学和化学的基本原理，必须符合分子结构与反应活性关系的客观规律。大量的非基元反应的机理是人为地解析出来的，因而受到学者所掌握的理论基础的限制且带有个人学术观点，而只有符合化学反应客观规律且与实验条件、实际完全吻合的反应机理才是正确的和客观的。“新陈代谢是宇宙间永恒的、不可抵抗的运动，”基于如上观点，作者以本书的若干新论点、新概念、新方法与读者研究、讨论、比较、鉴别。

化学反应过程无一不是电子有序转移的过程。正是依据电子运动规律，本书抽象化地简化了极性反应机理解析过程，将所有极性反应归一化为同一种；正是依据电子运动规律，本书揭示了极性反应各要素的分子结构、反应机理、反应活性与催化作用之间客观存在着的一一对应关系；正是依据电子运动规律，本书揭示了影响化学反应的物理化学规律，次揭示了无产物化学反应过程。正是这些论点的提出和应用，使得反应机理解析过程理论化、简单化、实用化了，便于读者比较、鉴别、掌握和运用。

有些化学反应机理确实相当复杂，这从反应的立体专一性和区域选择性就能证明。人们之所以对于反应机理解析感到困惑和无奈，并非是反应机理有多么复杂难解，而是缺乏这种反应解析系统的理论和若干反应机理无理解析的干扰。考虑到广大化学工作者的实际需求，本书从基本的原理出发，不过多关注信息量的广度，主要关注反应原理的深度。简化反应机理解析过程，揭示反应发生的内在原因，是本书的主要目的。

反应机理解析不是终极目的。人们学习、研究客观规律的目的是希望能利用对客观规律的认识去改造世界。作者曾与化学界的诸多专家、学者讨论反应机理，深切地感受到反应机理解析对于解决化学反应实际问题很有意义，也确实解决了若干有机合成领域中的若干实际问题，机理解析理论的实用性也得到了同行专家、学者的普遍认同。解决化学品研究开发、生产过程的实际问题，是本书写作的初衷。

在本书撰写过程中，得到了若干专家学者的支持和帮助，在此深表感谢。感谢上海医药工业研究院张福利研究员、中国科学院大连化学物理研究所周业慎研究员对于本书的审核，感谢杨晓格博士、吴东辉硕士、王洋硕士、范莉莉硕士、张绥英硕士、孙立芹硕士对于本书的编辑和整理。

受作者理论水平与实践经验所限，本书一定会存在若干不足，恳请各位同行及读者给予批评指正。

陈荣业

2017年5月 于大连

化学反应过程无一不是电子的有序转移过程。正是依据电子运动规律，本著抽象化地简化了极性反应机理解析过程，将所有极性反应归一化为同一种。正是依据电子运动规律，本著揭示了极性反应各要素的分子结构、反应机理、反应活性与催化作用之间客观存在着的一一对应关系，否定了若干交叉影响的无理结论。正是依据电子运动规律，本著揭示了影响化学反应的物理化学规律，次揭示了无产物化学反应过程。正是这些论点的提出和应用，使得反应机理解析过程理论化、简单化、实用化了，便于读者比较、鉴别、掌握和运用。　　有些化学反应机理确实相当复杂，这从反应的立体专一性和区域选择性就能证明。然而多么复杂的反应过程其反应原理还是比较简单的，人们之所以对于反应机理解析感到困惑和无奈，并非是反应机理有多么复杂难解，而是缺乏这种反应解析理论的系统论述，而是若干反应机理无理解析的干扰。考虑的广大化学工作者的需求，本著从基本的原理出发，不过多地关注于信息量的广度，主要关注于反应原理的深度。简化反应机理解析过程，揭示反应发生的内在原因，是本著写作与出版的主要目的。　　反应机理解析不是终极目的。人们学习、研究客观规律的目的不仅是能够解释世界，而是能够利用这种对于客观规律的认识去能动地改造世界。作者曾与化学界的诸多专家、学者讨论反应机理，深切地感受到反应机理解析对于解决实际问题之间的内在联系，也确实解决了若干有机合成领域的若干实际问题，机理解析理论的实用性也得到了同行专家、学者们的普遍认同。解决化学品研究开发、生产过程的实际问题，是本著写作与出版的初衷。