生命八卦：世间可有长寿药

癌症都是怎么得的？

科学家们找到了导致绝大部分癌症的21 种不同的原因，其中有9 个原因是已知的，另外12 个则尚未搞清楚。

要想治病，先得找出病因。糖尿病、高血压、哮喘、胃溃疡等以及绝大部分传染病都是这么被治好的。但到了癌症这里，事情变得复杂起来。

我们已经知道，所有的癌症都是体细胞发生了基因突变导致的。但是这个病因太笼统了，到底是哪（些）个基因发生了突变？这些突变是否需要相互配合才能致癌？如果回答是肯定的话，哪个基因需要率先突变？这些问题大都没有准确答案。

一个更为关键的问题是，这些致癌的基因突变到底都是怎么发生的？如果这个问题没有搞清楚，我们就永远不会知道癌症都是怎么得上的。而一旦我们知道了这个问题的答案，就会对癌症的预防，以及

终的根治起到关键的作用。

也许有人会说，导致癌症的基因突变有成千上万种，怎么研究得过来呢？科学家的回答是，虽然基因突变种类繁多，但导致突变的癌症都是怎么得的？

原因并不多，每一种原因所能导致的突变都会带有某种特殊的标记（Signature），如果能找出这个标记，就能推断出某个具体的基因突变到底是什么原因导致的。

举例来说，如果你发现一篇文章的某个词汇被另一个发音类似的词代替了，比如应该是“基因”的地方却变成了“经营”，那你一定会知道这是拼音输入的时候选错了数字键导致的。与此类似，如果你发

现一个正常的句子中间突然多了一个莫名其妙的字，比如“今天天气非很好”，你也一定会猜这是作者删除错字的时候少删了一个“非”字。用这个思路做个统计，你会发现即使一篇文章里的错误很多，但出错

的原因就这么几种，完全可以研究清楚。给文章改错容易，给基因挑错可就难了，需要测出大量癌细胞的

基因序列，并逐一进行分析。终这个工作由全世界公认的癌症研究领域的领军者，英国维康信托桑格研究所（Wellcome Trust SangerInstitute）完成了，他们在2013 年8 月14 日出版的《自然》杂志上发

表了一篇具有划时代意义的论文，向全世界汇报了自己的研究成果。仅从数字上看，这项研究相当复杂。首先，研究人员从30 种常见的癌症当中挑选了7042 名病人，分析了导致他们患上癌症的4938362 个基因突变，从中找出了21 个特殊标记，涵盖了97% 的癌症病人。换句话说，绝大部分人类所患癌症都是由这21 个原因造成的。其次，研究人员分析了每一种癌症的基因标记分布情况，发现所有的癌症病人体内都至少存在两种不同的标记，有的还更多，说明癌症的病因千奇百怪，非常复杂，这也是为什么癌症那么难防的根本原因。另外，每一类癌症的基因标记数量都是不同的，比如卵巢癌只需要2个标记就可以了，肝癌则需要至少6 个标记，也就是6 种不同的原因才能发病。

在这21 个原因当中，有几个是早就知道的，比如抽烟和紫外线过量都会致癌，它们都有各自的基因标记，很容易辨认。另外一种相当常见的原因就是年龄，众所周知，癌症是一种典型的老年病，一个人年纪越大，患癌症的几率也就越大，年龄导致的癌症也是有其特殊标记的，在研究人员分析的这30 种癌症当中，有25 种都具备年龄标记，这个结果进一步证明了癌症和年龄密切相关。

还有一类标记也早已研究得很透彻了，这就是被安吉丽娜朱莉炒红了的BRCA1 和BRCA2 基因，这两个基因都能导致DNA 修复出现问题，但它们的致癌作用仅限于乳腺、卵巢和胰腺，不会导致其他类型的癌症。

除了上述几个癌症领域的“明星”之外，研究人员还发现有一种名叫APOBEC 的酶标记出现在超过一半的癌症当中，说明该酶很可能是一大半癌症的罪魁祸首。APOBEC 是一个酶家族，包括很多成员，它们专门负责修改DNA 和RNA 序列，是人体抵抗病毒感染的武器之一。每当人体受到病毒的攻击时，这种酶便被激活，对外来病毒的基因序列进行强制性修改，直到其成为无害状态为止。但是，此项研究说明人体的这个防卫机制很可能是一把双刃剑，在杀死外来病毒的同时也导致了自身细胞发生基因突变，累积到一定程度后变为癌症。

事实上，有越来越多的证据表明病毒感染是造成近癌症发病率升高的一大原因，这项研究为上述结论找到了一个有力的证据。但是，在这21 种基因标记当中，只有9 个是已知的，另外12 种是未知的原因。换句话说，有12 个能够导致癌症的病因尚未知晓！科学家们正在努力，希望能尽快揭开它们的秘密。

痴了就迟了

老年痴呆症状一旦被发现，无论多么轻微，都已经太晚了。

痴呆（Dementia）是一种非常可怕的疾病，这种病常见于老年人当中，所以经常被称为老年痴呆。这是一个笼统的说法，具体病因多达一百多种，其中常见的是阿尔兹海默氏症（Alzheimer Disease），

约占老年痴呆病例总数的2/3。

科学家很早就知道阿尔兹海默氏症的病因是脑细胞大批死亡，但一直不知道原因。病理解剖结果显示，患者大脑内出现了大量β– 淀粉样蛋白（Amyloid-beta），它们堆积在脑细胞之间，形成了极具特征

性的斑块，足以成为医生们做诊断的证据。

进一步研究发现，患者体内的β– 淀粉样蛋白的氨基酸顺序和正常人没什么两样，差别只是三维结构有所不同。大家知道，蛋白质是由20 种氨基酸按照不同的顺序首尾相连而成的长链分子，不同的氨基酸顺序决定了蛋白质的三维结构，而不同的三维结构才是蛋白质之所以能够行使不同功能的关键所在。那么，同样的氨基酸顺序为什么会导致不同的三维结构呢？这个问题直到20 世纪80 年代才得到了解答。

美国加州大学旧金山分校的斯坦利普鲁斯纳（Stanley Prusiner）教授通过对疯牛病的研究，发现了朊病毒存在的证据。这种病毒完全由蛋白质组成，没有DNA 或者RNA 等遗传物质。如果一头牛吃了含有朊病毒的食品（比如疯牛的脑组织），就会被传染，终变成一头疯牛。普鲁斯纳教授通过一系列设计精巧的实验证明，朊病毒的氨基酸顺序和正常蛋白质一样，只是三维结构不同而已。当它和正常的蛋白质接触后，会诱导对方改变三维结构，变得和自己一样，再去诱变下一个正常的蛋白质。朊病毒就是依靠这个方式传播疾病的，不需要DNA 的参与。

普鲁斯纳教授的这项发现曾经引起过很大争议，但科学研究结果终证明他是对的，他本人也因此而获得了1997 年的诺贝尔医学或生理学奖。受到这项成果的启发，脑神经科学家们仔细研究了β– 淀粉样蛋白的生理行为，发现它和疯牛病的朊病毒非常相似，也是通过这种方式在患者脑内传播的。两者的区别在于初那个病变的β– 淀粉样蛋白来自自身的某种突变，目前尚未发现传染的证据。

β– 淀粉样蛋白的传播和多米诺骨牌非常相似，都是通过接触传播的连锁反应，只是前者的反应速度比后者慢而已。骨牌倒下很容易，再站起来就难了，这就是为什么近几年所有的抗阿尔兹海默新药的

临床试验都失败了，受试者的脑部损伤程度太过严重，一般的药物手段很难挽回。进一步研究发现，早在阿尔兹海默氏症患者出现症状之前的10 ～ 15 年，脑细胞就已经开始死亡了。换句话说，老年痴呆症状一旦被发现，无论多么轻微，都已经太晚了，病人已经错过了治疗的时机。

于是，不少科学家把注意力转移到了早期诊断方面。好的办法当然是开颅检查，但难度太大。一个来自澳大利亚的研究小组发现人的视网膜上也能检测出早期的β– 淀粉样蛋白，这就避免了开颅的麻

烦。该研究小组的领导人肖恩弗罗斯特（Shaun Frost）博士在2014年7 月举办的阿尔兹海默国际研究大会上宣布了这一成果，他认为视网膜上的神经细胞是和大脑相通的，大脑中出现的病变可以在视网膜

上检测出来。这个方法尚处于研究阶段，如果将来证明确实可行的话，将从根本上改变老年痴呆症的诊断和治疗模式。

高龄父亲更危险

新的研究显示，父亲的年龄越大，遗传给孩子的基因突变就越多。

现代人生孩子的时间越来越晚了，这一趋势不仅发生在中国，全世界任何一个城市化进行得比较充分的国家，晚婚晚育都已成为常态。对于晚育带来的问题，以前大家关注得多的是母亲一方，毕竟女性的生育期结束得比男性早，高龄产妇在生孩子时也会带来各种问题。这种讨论的结果就是：大龄女青年们越来越在意自己结婚生子的时间，不希望拖得太久，而大龄男青年则普遍缺乏紧迫感，仿佛生孩子只是女方的事情，和自己没什么关系。

但是，2012 年8 月22 日出版的《自然》杂志刊登了一篇论文，给了大龄男青年们当头一棒。这篇论文的作者是“解码基因公司”（DECODE）的科学家们，这家总部位于冰岛的基因测序公司测量了78对冰岛夫妻以及他们所生孩子的全部基因组顺序，得出了一个让人惊讶的结论：孩子的大部分基因突变来自父亲，其数量和父亲的年龄有着直接的关系，父亲生子时的年龄越大，来自父亲的基因突变就越多。

相比之下，来自母亲的基因突变是恒定的，不会随着母亲年龄的增加而增加。

众所周知，一个人自身基因组的一半来自父亲，另一半来自母亲，但在遗传的过程中总是会产生少量错误，这就是基因突变的由来。基因突变大都发生在基因复制的过程中，一个男人的精母细胞每时每刻都在进行着细胞分裂，生产出成千上万的精子，而一个女人从刚生下开始就已经携带了她这辈子所需要的绝大部分卵子，不需要基因复制，所以科学家们早就通过这一现象推断出，人类下一代基因突变中的大部分应该来自父亲，只是不知道父亲占多大比例罢了，而这篇论文测出了这个比例。

但是，这篇论文革命性的意义在于首次测出了父亲年龄与基因突变数量之间的关系。在基因测序技术成熟之前，这个数据是很难估算的，只能通过局部的研究来推断整体的情况。这次“解码基因公司”

的科学家们依靠手中掌握的基因组测序技术，测量了219 个人的全部基因组序列，用这个“笨”办法一劳永逸地找到了问题的答案。

本次研究中父亲样本的平均年龄为29.7 岁，来自父亲的基因突变频率为平均每1 亿个核苷酸出现1.2 个突变，突变总数四倍于来自母亲的突变。父亲的突变率每16.5 年增加一倍，也就是说，一位36 岁的父

亲遗传给孩子的基因突变总数两倍于20 岁的父亲。如果把这个研究扩展到整个冰岛的话，那么2011 年出生的冰岛孩子平均要比1980 年出生的孩子多携带70 个基因突变，这是因为如今冰岛男人当爸爸的平均年龄为33 岁，而1980 年时仅为28 岁。那么，这些基因突变意味着什么呢？首先，基因突变是随机发生的，

而人类基因组中存在大量无意义的冗余片段，因此大部分基因突变都是中性的，既无害也无益。其次，如果某个基因突变正好位于有用片段内的话，那么在绝大部分情况下这个突变是有害的。

“父亲年龄越大，孩子继承的基因突变就越多。”“解码基因公司”创始人凯里史蒂芬森（Kari Stefansson）博士解释说，“基因突变的总数越多，其中一个是有害突变的可能性就越高。”关于突变基因与疾病之间的关系，目前研究得多的就是自闭症。就在2012 年3 月，《自然》杂志曾经连续刊登了三篇关于此事的论文，得出结论说，父亲的年龄越大，孩子患自闭症的可能性就越高。自闭症的病因目前尚未完全搞清，科学家并不知道哪几个基因与自闭症直接相关，因此只能通过基因突变的整体频率来推断自闭症的发生几率。

类似的情况在精神分裂症领域也被观察到了。事实上，本次冰岛实验专门挑了一批患有自闭症和精神分裂症的孩子，结果发现他们患病的原因很可能与基因突变频率的增加有关，而冰岛近几年患自闭症的儿童数量有了显著增加，史蒂芬森估计这一现象与父亲年龄的增加有很大的关系。

这一倾向在其他发达国家也被观察到了。比如，现在每88 个美国小孩就有1 个患有自闭症，这个比率比2007 年时又增加了77%。加州大学洛杉矶分校（UCLA）的丹尼尔盖施文德（Daniel Geschwind）教授认为，这一增加的部分原因在于自闭症诊断水平的提升，但也和基因突变率的增加很有关系。

值得一提的是，这种随机的基因突变正是人类进化的来源。没有基因突变，人类是不会被进化出来的。“我们也许可以这样想，”史蒂芬森说，“基因突变对下一代不利，但对整个人类而言则是有好处的。”