婴儿期癫痫性痉挛邹丽萍2016观点

邹丽萍，主任医师、教授、博士生导师 (清华大学、南开大学、解放军医学院 )，享受国务院政府特殊津贴。1983年毕业于首都医科大学儿科系；1999年在瑞典皇家卡罗林斯卡医学院（评选诺贝尔医学奖获得者的机构）获得博士学位。2003年在美国华盛顿国家儿童中心学习。在北京儿童医院工作25年，离任前在北京儿童医院神经内科和康复中心担任主任职务。2008年因人才引进而就任于中国人民解放军总医院（301医院）小儿内科主任，中国人民解放军儿童医学中心主任。
从事儿科临床医疗、教学、科研工作 30多年。主要学术业绩：①早期癫痫性脑病方面的贡献：在流行病学调查的基础上，通过动物模型的验证，提出了产前应激假说（邹氏假说），将母孕期应激和HPA轴功能失调这个共同通路引入到婴儿痉挛症的
发病机制中，更好地解释了为什么婴儿痉挛症不同病因导致了共同表型。通过对患者的基因型分析和功能的验证，首次在国际上利用双荧光报告基因系统评价与婴儿痉挛症相关的MC2R 启动子区不同单体型对转录的活性，并结合大量的临床病例回答了60年来困扰医学界的一个难题——为什么婴儿痉挛症这个婴儿恶性癫痫的*药物是促肾上腺皮质激素，而不是抗癫痫药物。系统阐明了早期癫痫性脑病的发病过程，充实了年龄依赖性癫痫性脑病的临床特征。纵向研究早期癫痫性脑病，得出了中国儿童年龄依赖性癫痫性脑病临床特征。收集了中国儿童年龄依赖性癫痫性脑病的基线资料，提出了系统的诊断学方法。提出婴儿痉挛症的预防和治疗策略——阻断癫痫源和打断癫痫网络：在国际上首次提出并首创用硫酸镁 ACTH联合治疗婴儿痉挛症。提出阻断癫痫源和打断癫痫网络的概念，即通过硫酸镁 (它是 NMDA的拮抗药 )阻断癫痫源，用促肾上腺皮质激素打断婴儿痉挛症癫痫网络。这一概念成为国际上补充镁离子可以减少癫痫发作假说的重要理论依据。②儿童格林—巴利综合征（Guillain -BarreSyndrome，GBS）方面的贡献：对 GBS动物模型的免疫机制和发病机制的研究在国际上占有重要的地位。在国际上第一个用牛的周围神经髓鞘或它的肽段成功地引出了 GBS小鼠模型 ,为 GBS免疫机制和发病机制的研究打下了很好的基础。开展了人类白细胞抗原与 GBS相关性研究，证明了用自身抗原经鼻腔所致的免疫耐受可以成功地预防和治疗 GBS，降低儿童 GBS的病死率。继承前辈的工作，与团队一起将儿童 GBS的病死率从曾经的 30.0%降至1.1%，达到国际先进水平。通过对比研究中国儿童
GBS的 AMAN型特点与预后，对国外学者进一步认识和剔除“中国麻痹综合征”的概念有了很大的帮助。把国内研究儿童 GBS成果写进儿科经典专著《诸福棠实用儿科学》。③中国儿童脑血管病临床与基础的贡献：通过十多年的临床研究取得了 535例中国儿童脑血管病的完整临床资料。完成国际上*病例数（94例）的溶栓治疗，提出适于中国儿童缺血性卒中的溶栓治疗方案。开展中国儿童脑血管病流行病学与分子遗传学研究，首次在国际上证明了 HLA -DRB1 *0802、DRA1 *0401和 TNF -α启动子区 -863C/A变异基因是儿童特发性缺血性卒中的遗传易感基因。进行实验研究探索儿童脑血管病发病机制和新型诊疗方法，揭示了脑缺血与再灌注损伤、血管修复与重塑等病理变化。制定了我国第一部《中国儿童缺血性卒中诊疗草案》，编写出版了首部专著《儿童脑血管病诊疗手册》。建立了与世界儿童卒中接轨的双语中国儿童脑血管病的数据库。扭转了长期以来儿童脑血管病多被诊断为“小儿急性偏瘫综合征”的概念。把中国儿童缺血性卒中的现状编写到国家卫生和计划生育委员会《儿科研究生教材》。通过研究证明，维生素 K缺乏仍是我国儿童出血性卒中的最常见类型，此研究结果已上报国家卫生和计划生育委员会妇幼司和中国疾病预防控制中心妇幼保健中心，促使政府进一步加强了出生后儿童及时给予维生素 K 1的治疗措施。学科发展与科室建设方面的贡献：①主持和参加多起在我国有较大影响的传染病疫情或者事件的处理工作（如 2003年受*主席和吴仪副总理的委托到广西桂平处理儿童不典型脑炎的暴发）；主持和参加多起国家/北京地区与预防接种相关的突发事件的处理和鉴定。推动全国残疾儿童的康复与保障工作，在北京儿童医院期间建立了全国第一家以儿童神经—康复—心理为一体的管理和救治模式。②作为教师参加教学与人才培养：注重学生的临床和科研的全面培养，至今已培养指导博士、硕士研究生 70余名。已毕业的学生分别工作在北京协和医院、北京儿童医院、首都儿科研究所附属儿童医院、北京友谊医院、北京宣武医院、北京天坛医院及全国各地的其他医院。2010年带领的解放军总医院小儿内科成为北京市儿科住院医师培训基地，目前已接受北京友谊医院、北京宣武医院和清华大学附属第一医院儿科医生的培训工作。
发表论文 250余篇，其中 SCI论文 85篇，任15家杂志社的编委等。承担国家科委国际合作项目、国家自然基金面上项目及北京自然基金重点等项目24项。分别以第一完成人获中华医学科技奖二等奖、宋庆龄儿科医学奖和获军队医疗成果二等奖、重庆科技成果一等奖（2014-2）。任国家自然科学基金医学科学部专家评审组成员、国家博士后基金评委、教育部优秀博士论文评委；全国卫生专业技术资格考试儿科学专业专家；北京神经科学协会副理事长；北京医学会儿科分会副组委；中国抗癫痫协会常务理事；中华预防医学会早产儿优化发展工程专家委员会常务委员；中国康复医学会儿科康复专业委员会常务委员。

目 录
Contents
婴儿期癫痫性痉挛的流行病学和病因学
01
1.婴儿期癫痫性痉挛的发病率多年来居高不下
01
2.多种代谢异常与癫痫性痉挛有关
02
3.脑发育畸形及皮质发育不良均可导致婴儿期癫痫性
痉挛
03
4.形态发育异常综合征与婴儿期癫痫性痉挛
10
5.婴儿期癫痫性痉挛与基因关系密切
11
6.疫苗接种与婴儿期癫痫性痉挛
15
7.隐源性婴儿期癫痫性痉挛所占比例越来越少
16
婴儿期癫痫性痉挛的发病机制及假说
17
8.产前应激暴露假说（邹氏假说）17
9.下丘脑
—垂体—肾上腺轴功能失调
20
10.不同步性发育理论
21
11.N-甲基
-D-天冬氨酸假说
22
12.5-羟色胺假说是婴儿期癫痫性痉挛最早的假说
22

13.脑干功能障碍 23
14.大脑皮质 —皮质下交互作用 24
15.免疫系统功能失调亦可能参与婴儿痉挛症的
发病 25
婴儿期癫痫性痉挛的临床表现、检查及其诊断
27
16.West综合征典型表现为三联征 27
17.脑电图在婴儿期癫痫性痉挛诊断中作用重大 28
18.一级或二级医疗等级单位的诊疗方案有待推广 38
19.三级医疗等级单位的诊疗方案需要更加细化 40
20. 婴儿痉挛症诊疗流程为各级医师提供规范 41
婴儿期癫痫性痉挛的干预原则
43
21.促肾上腺皮质激素结合硫酸镁治疗是内科药物治疗
的首选方案 43
22.其他药物对于婴儿期癫痫性痉挛亦有一定作用 44
23.基于循证医学的指南更新——解读 2012年美国儿
童神经协会关于婴儿期癫痫性痉挛的治疗指南 46
24.生酮饮食——远期效果有待进一步研究 49
25.外科手术需要严格掌握适应证 51
26.从雷帕霉素治疗结节性硬化症看精准医学——未来
治疗的新方向 51

017
婴儿期癫痫性痉挛的预后
55
27.婴儿期癫痫性痉挛会演变为其他发作类型 55
28.婴儿期癫痫性痉挛与其他癫痫综合征关系密切 56
婴儿期癫痫性痉挛的基础研究：存在的问题及进展
57
29.婴儿痉挛症动物模型在发病机制的研究中发挥了重
要作用 57
30.当前的婴儿期癫痫性痉挛动物模型 60
31.产前应激模型的蛋白组学研究是近年来研究的
热点 68
32.表观遗传学与婴儿期癫痫性痉挛 72
33.未来动物模型的发展方向 78
参考文献
79
后记：以花开记流年，那些生命与我共同走过的时光
88
致我的桃李们
103
出版者后记
113

前 言
Preface
几次提笔想写前言，都不知道从哪里下笔，浮想联翩，心情难定。太多的人太多的情景，落在笔头，竟不知怎样去剥离，怎样去落笔。思绪太多，反而写不下去。想想看，如果说有一个疾病跨越了我三十多年的职业生涯，支持我从临床探索到基础科学研究，再到临床实践验证，三个国家自然基金项目，两个北京自然基金项目（其中一个重点项目）中都含有它的名字，那就是婴儿期癫痫性痉挛。从认识它，到一步步地接近，知道了其中的奥秘，也有了更多的困惑。
癫痫为神经科常见疾病，而婴儿期为癫痫发作的高峰年龄。婴儿期癫痫中痉挛发作最为常见，且病因复杂多样。随着遗传学研究的深入，医学同行们，也包括我们自己发现很多以往未明确病因的婴儿期癫痫性痉挛可能为遗传因素所致，不同的遗传
背景提示不同的治疗方案和预后。临床中对于痉挛发作的认识更多地来源于 West综合征，以往认为痉挛发作是全面性癫痫的发作类型，但目前发现局灶性癫痫儿童也会表现为痉挛发作，所以目前认为痉挛发作是一种年龄相关的癫痫发作类型，可见于不同部位的致痫灶。痉挛发作最常见于 3～12个月的婴儿，但也有一些较大儿童的报道，很多儿童在3～5岁以后会逐渐出现其他发作类型。如颞叶病灶的儿童，早期表现为痉挛发作，但在 2.5岁左右会逐渐出现伴自动症的局灶性发作。大量文献已报道，对于那些皮质起源的致痫灶，如果适应证选择合适，West综合征患儿行切除性手术后有较高的无发作率。在药物选择上，临床医师一方面应考虑到病因的个体化差异；另一方面应关注治疗的及时有效性，从而控制发作，保证患儿精神运动的发
育。
本文结合《2015年国际抗癫痫联盟关于婴儿期癫痫管理推荐共识——ILAE儿科委员会协作组报告》及我国的情况，通过回顾文献，总结婴儿期癫痫性痉挛的检查、诊断、干预原则及预后，希望能对临床医师的工作提供帮助，从而提高婴儿期癫痫的诊治水平，更好地改善其预后。
由于个人水平有限，书中必然有错误和差强人意之处，请读者不吝指教，以待来日纠正。