过程分析技术在生物制药工艺开发与生产中的应用

过程分析技术（PAT）作为药物研发、生产和质量保障中支撑创新和提高效率的体系，能够实现“质量源于设计（QbD）”的理念。从研发设计、生产过程和工艺上保证药品的质量，消除安全隐患，改变目前只能依靠严格和生硬的认证规范的现状，实现生产过程数据的全面保存及可追溯性，被认为是目前国际上非常有效的可验证的手段和方法。 FDA制定的PAT框架体系促进了PAT技术在制药领域的实施和应用，为制药企业和管理部门带来了诸多益处，PAT的推广已显现出其所带来的巨大经济和社会效益，同时也带动PAT技术在其他领域中的发展。

《过程分析技术在生物制药工艺开发与生产中的应用》一书阐述了PAT的基本概念和观点、PAT与生物制药工艺开发和生产之间的关系、论述了PAT在生物制药核心单元中的实际应用。该书的翻译出版将对我国过程分析技术在制药领域中的应用发展起到很大的推动作用。如果您正从事过程分析技术、生物制药、药物分析、近红外光谱分析、化学计量学、在线分析与控制等领域的技术工作，相信一定会开卷有益。

 

近年来，过程分析技术（PAT）作为“质量源于设计”（QbD）理念的推动者，在生物制药领域受到了极大的关注。本书系统阐述了现代过程分析技术在生物制药工艺开发和生产中的应用，总结了测量科学、数据采集、监测和控制方面的技术经验，介绍了过程分析技术在测量和监测原材料、细胞培养、纯化、清洁和冷冻干燥等领域的先进案例，同时探讨了如何使用多变量数据分析、监测和实时控制、收集和分析数据等先进的分析技术。

本书可供生物制药、光谱分析技术、在线分析仪器、化学计量学、过程控制、系统工程等领域的科研与教学人员、研究生、企业工程师和科技管理人员参考阅读。

译者褚小立，中国石化石油化工科学研究院教授级高工，我国现代过程分析技术学术带头人之一，长期从事成套近红外光谱分析技术和应用研究，主持和参与了近20项基础研究、新产品研发和应用技术推广等科研项目，取得了多项具有创新性的研究成果，在国内外期刊发表论文80余篇，申请发明专利30余项，有近20项获得授权。获省部级科技进步奖5项，其中获军队科技进步一等奖1项，中石化科技进步二等奖3项。2005年获侯祥麟石油加工科学技术奖，2009年获中国石化闵恩泽青年科技人才奖，2011年获闵恩泽院士科技原始创新奖，2013年获第13届“中国青年科技奖”，2015年获“中国分析测试协会科学技术青年奖”。编著了多部与分子光谱、化学计量学和现代过程分析技术等有关的学术著作。

生物制药过程分析技术介绍/001

1概述001

2书的结构概述002

3PAT在生物制药生产中的应用概况003

4PAT概述005

5PAT在生物制药生产中独有的困难007

6与QbD有关的PAT监管问题008

7从工业角度看待对PAT的需求和未来009

8结论010

参考文献011

1生物加工过程分析技术中的科学和监管法规概述/012

1.1概述012

1.2PAT在生物过程中的应用概述013

1.2.1PAT在原料药生产中的应用014

1.2.2生物技术药品生产中的应用015

1.3PAT在生物过程中的监管016

1.4小结017

参考文献017

2生物制造中过程分析技术与先进控制集成的战略远景/019

2.1概述019

2.2背景020

2.2.1生物制药产业中的质量020

2.2.2目前生物制药行业的质量控制方法和过程分析技术的局限性020

2.3PAT实现案例023

2.4生物制药生产策略024

2.4.1过程和数据采集024

2.4.2信息处理025

2.4.3过程/产品质量控制026

2.4.4过程监控与改进027

2.5PAT实例：mAb生产过程中的糖基化在线控制027

2.5.1过程和数据采集028

2.5.2信息处理029

2.5.3过程/产品质量控制031

2.6结论033

参考文献034

3生物制药过程工艺开发中的多变量技术/036

3.1概述036

3.2实验设计结果的统计处理037

3.3故障检测和识别038

3.3.1PCA建模方法039

3.3.2批次间比较039

3.4工艺开发环境中的预测性监测041

3.4.1PLS技术041

3.4.2光谱技术042

3.5PAT应用043

3.6过程表征和技术转移的未来045

参考文献045

4间歇过程的分析、检测、控制和优化：多变量动态数据建模/049

4.1概述049

4.2连续和间歇处理过程中数据的特点051

4.2.1轨迹051

4.2.2数据汇总052

4.2.3与批处理过程相关的其他数据052

4.3潜变量建模(双向矩阵)052

4.3.1主成分分析(PCA)053

4.3.2偏小二乘法(PLS)053

4.3.3利用潜变量法进行历史数据分析和故障排除054

4.3.4利用潜变量法进行统计过程控制055

4.4间歇处理轨迹数据的潜变量建模058

4.4.1建模批量数据：展开的含义059

4.4.2间歇过程轨迹历史数据库的分析061

4.5多变量间歇统计过程控制063

4.6间歇过程轨迹同步/校准065

4.7中心化和定标数据066

4.8多级操作-多块分析067

4.9经验间歇建模的注意事项069

4.9.1可观察性069

4.9.2为间歇过程监控和分析选择MPCA或MPLS069

4.9.3利用理论和过程相关的知识070

4.10过程控制实现理想的产品质量071

4.10.1过程条件的前馈评估071

4.10.2终点测定072

4.10.3过程变量的多变量操作072

4.10.4设置原材料多变量规格，作为一种质量控制方法073

4.11潜变量方法用于优化073

4.11.1开发因果信息数据库073

4.11.2产品设计074

4.12场地转移和按比例放大074

参考文献075

5生物制药中的多变量数据分析/079

5.1概述079

5.2多变量数据建模基础080

5.2.1多变量建模基础知识080

5.2.2训练集和测试集081

5.2.3数据的验证和预处理081

5.2.4模型建立082

5.2.5稳健性测试083

5.2.6模型维护083

5.2.7数据可视化和多变量图084

5.2.8建模文档085

5.3MVDA在研发和生产阶段的应用085

5.3.1PCA用于过程监测和控制085

5.3.2多变量统计过程控制：间歇086

5.3.3对信号的响应087

5.3.4放大验证与设计空间应用087

5.3.5原材料分析089

5.4结论090

参考文献091

6重组蛋白细胞培养过程中过程分析技术的进展和应用/092

6.1PAT和重组蛋白生产过程092

6.2PAT工具在重组蛋白细胞培养过程中面临的挑战096

6.2.1生物反应器上的在线传感器096

6.2.2自动化和机器人103

6.2.3知识管理工具：建模103

6.2.4PAT展望104

6.3PAT在重组蛋白细胞培养生产过程中的应用105

6.3.1控制养分的连续进料：CHO细胞培养过程105

6.3.2控制连续葡萄糖进料：在大肠杆菌发酵过程中的应用110

6.3.3细胞培养液中通过维持DO控制防止抗体还原112

6.4结论114

参考文献114

7过程分析技术用于原材料/122

7.1概述122

7.2实例124

7.2.1例1酵母抽提物质量及其对发酵过程的影响124

7.2.2例2原材料对微粉化过程设计空间的影响129

7.3结论133

参考文献133

8生物加工系统清洗增强验证中的过程分析技术/134

8.1概述134

8.2生物工艺设备系统清洗机制134

8.3清洗效率监测方法135

8.3.1传统的监测方法135

8.3.2PAT的监测方法135

8.4监测和确认设备系统清洗的PAT应用136

8.4.1监测系统清洗的在线TOC分析137

8.5监测和确认色谱柱清洗的PAT应用140

8.5.1作为PAT前置评价标准的色谱柱完整性测试142

8.5.2作为PAT前置评价标准的色谱柱压降144

8.5.3作为PAT关键质量属性和前置评价标准的产物峰的HETP146

8.5.4作为PAT关键质量属性的产物峰的不对称因子147

8.5.5作为PAT提前评价标准的产物峰保留体积148

8.6色谱柱清洗PAT总结149

8.7结论性点评149

参考文献150

9用于细胞培养过程的多路近红外光谱技术/153

9.1细胞培养系统的特性153

9.2动物细胞培养的反应器技术154

9.2.1异位与原位155

9.2.2我们对什么检测方法感兴趣？156

9.2.3注意事项156

9.3多通道系统157

9.3.1引入“变异性”159

9.3.2光谱仪的类型161

9.3.3数据管理163

9.4结论163

参考文献164

10用于生物分离单元操作的过程分析技术/166

10.1概述166

10.2PAT在制药行业中的应用167

10.3PAT的定义168

10.3.1设计169

10.3.2分析170

10.3.3控制171

10.4生物分离单元操作中PAT的应用171

10.4.1离心172

10.4.2絮凝172

10.4.3萃取173

10.4.4沉淀174

10.4.5过滤175

10.4.6复性177

10.4.7色谱分离178

10.5结论179

参考文献180

11用于生物燃料生产的过程分析技术/185

11.1生物燃料的技术和用途185

11.2用于运输部门的生物燃料186

11.2.1生物乙醇186

11.2.2植物油187

11.2.3生物柴油189

11.3生物燃料中的PAT191

11.3.1概述191

11.3.2近红外光谱192

11.3.3案例研究——生物柴油生产中的PAT192

11.4结论200

参考文献201

12微型生物反应器在新型生物工艺开发和生产中的应用/204

12.1概述204

12.2挑战一：微型生物反应器中的受控细胞培养205

12.3挑战二：为高通量增加自动化209

12.4挑战三：评估模型和解释数据211

12.5挑战四：完整解决方案的集成213

12.6应用和下一步工作216

参考文献217

13过程分析技术在冻干工艺参数实时监控中的应用/219

13.1概述219

13.2冰冻干燥的因变量/关键工艺参数220

13.2.1过冷度220

13.2.2产品温度221

13.2.3升华速率221

13.2.4初级干燥终点的确定221

13.3PAT用于监测与控制冷冻干燥工艺221

13.4单瓶法222

13.4.1热电偶式温度计223

13.4.2红外光谱法223

13.4.3微量天平技术224

13.4.4无线远程温度监控系统224

13.5整批PAT方法224

13.5.1Pirani真空计数据225

13.5.2压力式温度计测量225

13.5.3露点监测226

13.5.4气体等离子体光谱法(lyotrack)227

13.5.5残余气体分析仪(质谱仪)227

13.5.6可调谐二极管激光吸收光谱法(TDLAS)227

13.5.7TDLAS测定蒸汽质量流量228

13.5.8设备需求230

13.5.9传感器验证231

13.5.10传感器的应用234

13.5.11冷冻干燥机OQ234

13.5.12初级与次级干燥终点的判定235

13.5.13冻干瓶传热系数与产品温度的测定236

13.5.14TDLAS总结239

13.6PAT总结240

参考文献240

14过程分析技术在卓越运营中的作用/243

14.1概述243

14.2卓越运营和PAT243

14.3即时系统(JIT)244

14.4全面质量管理(TQM)247

14.5全面生产维护(TPM)248

14.6基本要素：标准化和可视化管理249

14.7总结249

参考文献250

15生物制药过程分析技术的现状、总结和展望/252

15.1概述252

15.2现状：缺乏主动性，洞察或只是惯性？252

15.3QbD与PAT253

15.4小分子生物技术253

15.5实际案例和机制理解253

15.6组织成熟度254

15.7制造成本和质量的价值255

15.8前景255

参考文献257

缩略语表/258

2003年9月3日过程分析技术（PAT）指导草案的颁布，是制药和生物制药工业进行必要改革的里程碑。随之，投入了大量人力和财力制定这一指南，一年后的2004年9月完成。该指南是监管者和被监管者通力协作的结果，也是多年知识与经验的结晶。

对FDA而言，这一指南是首次：它具有历史性意义；它不是指令性的；它对工厂重新评价生产过程的操作和知识提出了挑战；它对全球的监管者和工业界提出挑战，生产不能单打独斗，需要多领域合作。PAT的期望目标是提高对生产过程的理解和控制，这与当前药物质量体系是一致的：产品质量不是检测出来的，它应该是内在的或者是由设计决定的。

十年过去了，PAT并未得到广泛应用，主要原因有以下几方面：

·实时控制带来的效益未被领会和理解。

·没有充分建立促进和允许变革的监管程序。

·仍存在PAT框架是什么以及如何实施PAT的疑惑。

制药工业续创佳绩需要创新和效率。PAT能够促进创新和效率，可以使制药和生物制药工业续创佳绩。质量源于设计的理念与PAT的宗旨是一致的，PAT可以保证质量源于设计的实施，降低质量风险和监管部门的担心，同时又提高了效率。

本书是本全面介绍PAT用于生物制剂的专业书。本书从不同视角和层面介绍了PAT框架的各个方面。对于那些尚未在研究、开发和工业生产中使用PAT的人员来讲，本书极具参考价值。对于PAT使用者，本书也是一本有用的参考书。

Ali Afnan, PhD