分子诊断病理学实践——基于案例分析

本书以个案分析的形式，从遗传性疾病、淋巴造血性疾病、实体性肿瘤和感染性疾病四个方面系统地介绍了目前临床常用的分子病理学诊断项目。作者选取了四十个典型的临床病例，从临床背景、分子检测目的、检测方法、结果判读和临床提示等角度，阐述了相应四十种疾病的分子遗传学特征，向读者展示了分子病理学诊断的复杂性和多样性。在每章节末尾，读者还可借助课后习题和讲解对本章节内容进行复习和回顾，可作为临床医师、病理医师参考及医学生教辅及备考之用。 

随着人类对疾病认识的不断深入，单纯从器官、组织和细胞水平的病理学诊断已不能满足临床诊断和治疗的需求。诊断分子病理学（Diagnostic molecular pathology），又称分子遗传病理学（Molecular genetic pathology, MGP），是以医学遗传学为基础，利用分子生物学技术，结合病理形态学变化，为疾病提供诊断和治疗依据。它已从实验室研究逐步走向了临床应用，为越来越多的患者提供疾病相关的遗传学信息和诊疗线索。作为一门新兴的跨专业亚学科，分子遗传病理学尚未被长期专注于临床工作的临床医生和传统教育模式下的医学生所熟悉。

本书从实践出发，综合了分子病理实验室所接触的真实病例，深入浅出地介绍了遗传性疾病、淋巴造血性疾病、实体性肿瘤和感染性疾病等四大类疾病的相关分子病理检测项目，包括检测方法选择、定性和定量分析的实验室技术、检测结果解释、预后和治疗提示、伦理问题、技术难点释疑和结果报告方式等多项内容，便于读者更透彻地理解疾病的本质，了解本专业的国际前沿动态。对于MGP 医学专业人士来说，这是一本以实战为基础的临床实用宝典。

主编：

艾利斯•斯赫雷弗(Iris
Schrijver)，美国斯坦福大学医学中心和露西帕卡德儿童医院分子病理学实验室主任，斯坦福大学MGP奖学金项目总监，临床病理学实习部副主任。

主译：

刘岩，北京大学医学部病理学博士，北京大学生物学博士后。北京大学基础医学院病理系/北京大学第三医院病理科副主任医师，中华医学会肿瘤学分会第十届青年委员会委员，中国研究型医院学会分子诊断医学专业委员会委员。从事临床病理诊断工作十余年，擅长领域为妇产科病理学和分子病理学，尤其是实体肿瘤及滋养细胞疾病的分子诊断，负责分子诊断临床检测项目的研发、质控和实验室管理。承担北京大学医学部研究生、本科生的病理学教学任务，参编《免疫组织化学病理诊断》（第2版）及卫生部住院医师规范化培训规划教材《临床分子病理学》。参与多项国家重大科学研究计划项目和国家自然科学基金项目的研究工作，在SCI国际专业期刊及国内核心期刊发表论文十余篇。

郑兴征，北京大学医学部病理学博士，北京大学生物化学与分子生物学专业博士后，病理学副教授，主治医师。就职于首都医科大学附属北京妇产医院病理科，北京医学会病理学分会届青年委员会委员。从事临床病理诊断、教学和科研工作十余年，目前主要致力于妇科肿瘤及分子病理学诊断及研究。主译《妊娠滋养细胞疾病诊断与分子病理学》，参编专著《抗原修复技术：免疫组织化学发展史上的里程碑》、《临床病理诊断与鉴别诊断：妇产科疾病》。主持及参与国家自然科学基金及省部级课题多项，在国际专业期刊及国内核心期刊发表医学论文十余篇；获省级科技进步二等奖一项。

主审：

吴秉铨，教授，博士生导师，国务院学位委员会基础医学学科评议组成员和召集人之一，曾任北京大学基础医学院院长，病理系主任。中华医学会北京病理学会主任委员，中华医学会病理分会副主任委员，亚洲、太平洋地区病理学会联合会副主席、主席（APASP），国际病理学会
(International Academy of Pathology) 中国部主席,中华医学会医疗事故技术鉴定专家。《中华病理学杂志》总编，《中国癌症杂志》《实用肿瘤学杂志》编委，《诊断病理学杂志》顾问,《临床与实验病理学杂志》专家组组长,《诊断学理论与实践杂志》编委会顾问,《国外医学•生理•病理科学与临床分册》编委, Acta Pathologica,
Microbiologica et Immunologica Scandinavica 杂志（丹麦）国际编委， Pathology International 杂志（日本）国际顾问, Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 杂志 ( 意大利 )亚太地区编委。中国实验动物学会免疫缺陷动物实验研究专业委员会主任委员、抗癌协会癌转移专业委员会名誉主任委员。天津医科大学客座教授。

篇 遗传性疾病

第1 章 囊性纤维化

第2 章 Alport 综合征

第3 章 α- 珠蛋白生成障碍性贫血

第4 章 进行性神经性腓骨肌萎缩症

第5 章 听力丧失（耳聋）

第6 章 多囊性肾病

第7 章 脆性X 综合征

第8 章 恶性高热

第9 章 Rh 血型不相容

第10 章 药物遗传学

第二篇 血液病理学

第11 章 B 细胞淋巴瘤

第12 章 T 细胞淋巴瘤

第13 章 移植后淋巴组织增生性疾病

第14 章 HIV 相关性霍奇金淋巴瘤

第15 章 慢性髓细胞性白血病

第16 章 骨髓增殖性肿瘤

第17 章 急性髓细胞白血病：FLT3/NPM1

第18 章 急性髓细胞白血病：CEBPA

第19 章 骨髓移植分析

第20 章 混合表型急性白血病

第三篇 实体瘤

第21 章 乳腺癌

第22 章 肺腺癌

第23 章 黑色素瘤

第24 章 甲状腺癌

第25 章 肾细胞癌

第26 章 胃肠道间质肿瘤

第27 章 Lynch 综合征

第28 章 少突神经胶质瘤

第29 章 多形性胶质母细胞瘤

第30 章 原发灶不明的转移癌

第四篇 传染性疾病

第31 章 人类免疫缺陷病毒

第32 章 巨细胞病毒

第33 章 人乳头状瘤病毒

第34 章 沙眼衣原体

第35 章 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌

第36 章 流感病毒A 型（H1N1）

第37 章 百日咳杆菌

第38 章 人偏肺病毒

第39 章 BK 病毒

第40 章 呼吸道病毒

索引

分子遗传病理学（molecular
genetic pathology, MGP）发展迅速，其涉及领域主要集中于用分子生物学方法识别先天遗传性基因病、后天获得性基因病（如实体瘤和恶性血液病）以及感染性疾病。病理医师、医学遗传学家或通过MGP 培训项目认证的内科医师可以获得MGP
专业执照。在MGP 正式启动之前，MGP 专业执照审核已按照临床分子遗传学（clinical molecular genetics, CMG）标准执行，需要M.D. 或Ph.D. 完成相关专业的博士后训练。CMG 培训计划主要集中于遗传性基因病专业。本书拟将面对的读者群即为CMG 或MGP 受训医师，也包括住院医师和医学专业分子遗传病理学的研究人员等。此外，也欢迎对分子诊断感兴趣的诊断病理学家参阅本书。

在过去的几年里，分子病理学的参考书层出不穷，为读者提供了知识基础和信息来源，而本书则是一本极有价值的辅助参考用书，它完全从实践出发，综合了分子病理实验室所接触的真实病例（患者个人信息已隐去）。这些病例按MGP 的主要领域分为4 篇：遗传性疾病、血液病理学、实体瘤和传染性疾病。每个章节包含了检测方法选择、定性和定量分析的实验室技术、检测结果解释、预后和治疗提示、伦理问题、技术难点释疑和结果报告方式等多项内容。这种行文安排既体现了丰富多样的教学培训内容，又能让读者了解分子病理实验室日常工作的复杂性和分子遗传病理学家每天面对的实际问题。每个场景的设计和描述并非针对某项分子技术或检测项目，仅仅是按临床实践需要而选用。本书中介绍的某些病例和场景比较常见，某些病例则很复杂且令人困惑，这也为读者提供了主动参与、独立思考的机会。因此，对于MGP 医学专业人士来说，这是一本以实战为基础的执业资格备考用书，更是一本重要的临床实用宝典。

临床背景

10 岁白种人男孩，由父母陪同，就诊于儿科遗传咨询门诊，并采集样本进行某种特殊疾病的遗传学检查。男孩由其母接受精子捐献受孕而生，其母27 岁（G1P0），患有先天性双侧髋关节脱位。男孩出生6个月时，表现出发育迟缓、肌张力减退和巨头症，当时CT 扫描显示侧脑室和第三脑室扩张。进一步的磁共振成像检查显示轻度硬脑膜下积水、脑室扩张。脑电图正常。其他实验室检查，如血清肌酸磷酸激酶、乳酸、丙酮酸及尿有机酸结果均正常。 

问题1：本例男孩的鉴别诊断有哪些？

一年前，该患者进行了胫前肌腱转移手术，用一小股胫后肌腱修复了左侧的坎诺瓦内翻畸形。肌电图（EMG）显示神经传导速度下降至15m/s（正常值>45m/s）。尽管没有确诊，但高度怀疑为Ⅰ型夏科- 马里- 图思病（进行性神经性腓骨肌萎缩症，Charcot-Marie-Tooth disease，CMT）。此前进行的核型分析结果为正常，针对脆性X 综合征、Prader-Willi 综合征和线粒体肌病的早期分子遗传学检查也均为正常。4 岁时，男孩曾被诊断为注意缺陷多动障碍（ADHD），1 年前又诊断为阿斯伯格综合征。虽然他的精细运动技能正常，但是大肌肉群活动技能和语言功能的发育是延迟的。

分子检测依据

根据患者年龄、临床症状和病程发展以及已有的分子检测结果，排除了相关的遗传性疾病，初步诊断为Ⅰ型CMT。为明确诊断，初级保健医师建议他进行遗传学检查。

……

分子病理学背景知识

遗传性神经性疾病（CMT）是一组多发性神经病变，又被称为遗传性感觉和运动神经病（HSMN）。其他的遗传性和获得性神经病变，譬如那些由于线粒体功能障碍所引起的病变，可通过其临床表现加以鉴别。慢性周围神经病变就诊的患者中，大约1/5 是CMT1A。运动神经元损害以远端肌无力和萎缩为主要症状，但是经常伴有不同程度的感觉障碍，如腱反射减弱或消失，严重的弓形足畸形，且以儿童期高发。家族史是鉴别遗传性与获得性神经病变的一个重要因素，但对一些原发性病例的评估非常具有挑战性，对其家庭成员进行电生理学检查可能有助于鉴别。严重弓形足畸形的病例，正如本例患者，需要较大范围的整形外科手术。神经传导速度（NCV）降低是CMT1 的标志性特征，而CMT2 的NCV 一般正常或仅有轻微减弱，临床表现不太严重，单有些症状与CMT1 相似。值得注意的是，初由临床医师开具的医嘱——“CMT 基因遗传学检测组合”中，有很多基因都与CMT2 相关，而与CMT1（NCV 结果与临床表现大致相符）关系并不密切。初认为NCV 持续性降低能够有效地将遗传性神经病变从获得性神经病变（比如感染引起的神经病变）中区分出来，然而NCV 结果与鉴别诊断结果也不完全一致，比如性染色体连锁遗传的连接蛋白32（GJB1）基因突变相关神经疾病。尽管不常采用腓肠神经活检，但往往会出现特征性的组织学改变。