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包 装: 圆脊精装是否套装: 否国际标准书号ISBN: 9787030549440
编辑推荐
肝病科医师、研究生，以及其他相关科室医师
内容简介
《肝脏疾病疑难与经典病例 第三辑》共包含57例肝脏病病例，以肝脏的常见病、多发病为重点，兼顾少见病及疑难病。内容上以完整临床病例描述为主线，以病例的临床特点及体征、症状为切入点，结合影像学和实验室检查；注重病案与学科新进展结合，并特邀数十位全国知名的肝脏病学专家主审和点评，从多角度分析和解决肝脏病相关临床问题。《肝脏疾病疑难与经典病例 第三辑》每个病例均体现了诊治过程中的临床思维和治疗原则，讨论病例的相关知识点及诊治过程中的经验和教训。
目 录
目录
病例1 恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗耐药慢性乙型肝炎2例 1
病例2 恩替卡韦联合阿德福韦酯对拉米夫定经治耐药慢性乙型肝炎患者的临床疗效观察 4
病例3 序贯治疗后多药耐药换用恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗1例 9
病例4 育龄女性替比夫定治疗过程中发生耐药突变1例 13
病例5 替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎致范科尼综合征1例 17
病例6 急性乙型肝炎临床治愈1例 20
病例7 乙型肝炎肝硬化合并肾炎综合征1例 23
病例8 HBV相关肝癌综合治疗1例 27
病例9 肝癌合并非霍奇金淋巴瘤（弥漫性大B 细胞性）1例 31
病例10 HIV/HBV感染并慢加亚急性肝衰竭1例 38
病例11 弥漫性大B细胞淋巴瘤化疗后HBV 再激活治疗1例 42
病例12 慢性HBV感染者抗结核治疗后肝炎暴发1例 47
病例13 肺癌HBV再激活1例 51
病例14 晚期肺癌靶向治疗致HBV 再燃1例 55
病例15 肝硬化自发性胃肾分流1例 60
病例16 自身免疫性肝炎肝硬化治疗过程中并发肺部真菌感染1例 63
病例17 肝硬化长期不明原因发热1例 71
病例18 成人肝硬化伴第二性征发育异常1例 76
病例19 酒精性肝硬化出现类白血病反应1例 81
病例20 血色病性肝硬化1例 84
病例21 肝组织病理诊断肝脏淋巴瘤1例 89
病例22 肝脏巨大囊性占位病变1例 92
病例23 肝脏血管周上皮样细胞肿瘤1例 97
病例24 肺肝样腺癌1例 103
病例25 巨块型肝癌综合治疗1例 107
病例26 肝脏恶性孤立性纤维性肿瘤1例 111
病例27 肝脏上皮样血管内皮细胞瘤1例 117
病例28 不常见的肝占位1例 123
病例29 IgG4相关硬化性胆管炎合并Ⅰ型自身免疫性胰腺炎1例 128
病例30 IgG4相关性疾病1例 134
病例31 IgG4肝硬化性疾病1例 142
病例32 慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗肝功能异常原因分析1例 146
病例33 肝糖原累积病1例 152
病例34 自身免疫性胰腺炎伴肝损伤1例 157
病例35 IgG4 相关性硬化性胆管炎1例 160
病例36 不明原因发热伴肝功能异常1例——恙虫病诊治分析 164
病例37 以肝衰竭和溶血性贫血为首发表现的成人肝豆状核变性1例 169
病例38 梗阻性黄疸术后并发肝内胆汁淤积1例 173
病例39 药物性肝损伤1例 179
病例40 原发性肾淀粉样变性累及肝淀粉样变性可能1例 184
病例41 原发性肝淀粉样变性1例临床分析 188
病例42 原发性肝淀粉样变性1例 191
病例43 腹腔镜辅助诊断肝小静脉闭塞综合征1例 195
病例44 肝小静脉闭塞综合征1例 199
病例45 局限性皮肤性系统性硬化（CREST综合征）并特发性门静脉高压症1例 203
病例46 以不明原因腹水为表现的非硬化性门静脉高压症1例 210
病例47 肝结核1例 215
病例48 反复不明原因腹水伴发热1例 220
病例49 以肝衰竭为表现的原发性肝脏T细胞淋巴瘤1例 225
病例50 不明原因肝大伴门静脉高压1例 230
病例51 介入治疗肝动静脉瘘1例 236
病例52 肝紫斑病1例 240
病例53 肝肺吸虫病误诊肝脓肿1例 243
病例54 肠系膜上静脉血栓1例 247
病例55 消瘦、腹痛、发热、肝大和肝损伤1例 251
病例56 自身免疫性肝炎合并原发性胆汁性胆管炎重叠综合征1例 255
病例57 反复意识障碍伴高氨血症的青少年Citrin缺陷病1例 259
缩略词表 263
病例1 恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗耐药慢性乙型肝炎2例 1
病例2 恩替卡韦联合阿德福韦酯对拉米夫定经治耐药慢性乙型肝炎患者的临床疗效观察 4
病例3 序贯治疗后多药耐药换用恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗1例 9
病例4 育龄女性替比夫定治疗过程中发生耐药突变1例 13
病例5 替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎致范科尼综合征1例 17
病例6 急性乙型肝炎临床治愈1例 20
病例7 乙型肝炎肝硬化合并肾炎综合征1例 23
病例8 HBV相关肝癌综合治疗1例 27
病例9 肝癌合并非霍奇金淋巴瘤（弥漫性大B 细胞性）1例 31
病例10 HIV/HBV感染并慢加亚急性肝衰竭1例 38
病例11 弥漫性大B细胞淋巴瘤化疗后HBV 再激活治疗1例 42
病例12 慢性HBV感染者抗结核治疗后肝炎暴发1例 47
病例13 肺癌HBV再激活1例 51
病例14 晚期肺癌靶向治疗致HBV 再燃1例 55
病例15 肝硬化自发性胃肾分流1例 60
病例16 自身免疫性肝炎肝硬化治疗过程中并发肺部真菌感染1例 63
病例17 肝硬化长期不明原因发热1例 71
病例18 成人肝硬化伴第二性征发育异常1例 76
病例19 酒精性肝硬化出现类白血病反应1例 81
病例20 血色病性肝硬化1例 84
病例21 肝组织病理诊断肝脏淋巴瘤1例 89
病例22 肝脏巨大囊性占位病变1例 92
病例23 肝脏血管周上皮样细胞肿瘤1例 97
病例24 肺肝样腺癌1例 103
病例25 巨块型肝癌综合治疗1例 107
病例26 肝脏恶性孤立性纤维性肿瘤1例 111
病例27 肝脏上皮样血管内皮细胞瘤1例 117
病例28 不常见的肝占位1例 123
病例29 IgG4相关硬化性胆管炎合并Ⅰ型自身免疫性胰腺炎1例 128
病例30 IgG4相关性疾病1例 134
病例31 IgG4肝硬化性疾病1例 142
病例32 慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗肝功能异常原因分析1例 146
病例33 肝糖原累积病1例 152
病例34 自身免疫性胰腺炎伴肝损伤1例 157
病例35 IgG4 相关性硬化性胆管炎1例 160
病例36 不明原因发热伴肝功能异常1例——恙虫病诊治分析 164
病例37 以肝衰竭和溶血性贫血为首发表现的成人肝豆状核变性1例 169
病例38 梗阻性黄疸术后并发肝内胆汁淤积1例 173
病例39 药物性肝损伤1例 179
病例40 原发性肾淀粉样变性累及肝淀粉样变性可能1例 184
病例41 原发性肝淀粉样变性1例临床分析 188
病例42 原发性肝淀粉样变性1例 191
病例43 腹腔镜辅助诊断肝小静脉闭塞综合征1例 195
病例44 肝小静脉闭塞综合征1例 199
病例45 局限性皮肤性系统性硬化（CREST综合征）并特发性门静脉高压症1例 203
病例46 以不明原因腹水为表现的非硬化性门静脉高压症1例 210
病例47 肝结核1例 215
病例48 反复不明原因腹水伴发热1例 220
病例49 以肝衰竭为表现的原发性肝脏T细胞淋巴瘤1例 225
病例50 不明原因肝大伴门静脉高压1例 230
病例51 介入治疗肝动静脉瘘1例 236
病例52 肝紫斑病1例 240
病例53 肝肺吸虫病误诊肝脓肿1例 243
病例54 肠系膜上静脉血栓1例 247
病例55 消瘦、腹痛、发热、肝大和肝损伤1例 251
病例56 自身免疫性肝炎合并原发性胆汁性胆管炎重叠综合征1例 255
病例57 反复意识障碍伴高氨血症的青少年Citrin缺陷病1例 259
缩略词表 263
在线试读
病例1 恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗耐药慢性乙型肝炎2例
关键词：肝炎，乙型，慢性；恩替卡韦；阿德福韦酯
一、病例介绍
病例1
患者女，59岁，为门诊随访患者，HBsAg阳性20年，抗病毒治疗12年。患者1996年单位体检时发现HBsAg阳性，当时肝功能正常。于2004年8月出现乏力、纳差，HBeAg阳性，肝功能生物化学指标：ALT315U/L，AST92U/L，结合胆红素30.6μmol/L，HBVDNA4.5×106IU/ml。诊断为“慢性乙型肝炎”，给予拉米夫定（LAM）100mg/d口服及甘草酸二铵胶囊、水飞蓟宾胶囊保肝治疗1个月后肝功能恢复正常，HBVDNA＜500IU/ml，停用保肝药，继续抗病毒治疗维持1年3个月，复查HBVDNA1.5×104IU/ml，肝功能正常，检测到YMDD变异，换用阿德福韦酯（ADV）10mg/d，治疗6个月后，HBVDNA持续在104IU/ml左右，给予加用恩替卡韦（ETV）分散片联合治疗，3个月后，HBVDNA＜500IU/ml，病情稳定，门诊随访中。既往史：患者HBsAg阳性20年，否认高血压、糖尿病及其他疾病史，否认结核病、伤寒等其他传染病史。一直在上海生活，无烟酒嗜好。患者有乙型肝炎家族史。查体：神志清，皮肤、巩膜无明显黄染，肝掌（－）、蜘蛛痣（－），心肺未闻及病理性杂音，腹平软、无压痛及反跳痛，肝脾肋下未扪及，双下肢轻度水肿，扑翼样震颤（－）。
病例2
患者男，46岁，为门诊随访患者，HBsAg阳性8年，抗病毒治疗7年。患者2008年因“腹胀、尿少1个月”在当地医院住院治疗，诊断为“乙型肝炎肝硬化失代偿期”，治疗1个月后腹水消退出院。2009年1月查HBVDNA6.5×105IU/ml，予LAM100mg/d抗病毒治疗，治疗2个月后，HBVDNA＜500IU/ml，2010年2月5日查HBVDNA536.9IU/ml，2010年7月23日查HBVDNA3.6×104IU/ml，给予加用ADV10mg/d联合抗病毒治疗，复查HBVDNA在500～1000IU/ml波动。2012年12月30日查HBVDNA1.56×105IU/ml，检出180L/M、204I耐药突变，换用ETV片+ADV联合治疗，3个月后HBVDNA＜500IU/ml，病情稳定，门诊随访中。既往史：患者HBsAg阳性8年，否认高血压、糖尿病及其他疾病史，否认结核病、伤寒等其他传染病史。一直在医院随访就诊，无烟酒嗜好。患者有乙型肝炎家族史。入院查体：神志清，皮肤、巩膜轻度黄染，肝掌（+）、蜘蛛痣（－），心肺未闻及病理性杂音，腹平软、无压痛及反跳痛，肝肋下未扪及，脾肋下扪及2cm，双下肢轻度水肿，扑翼样震颤（－）。
二、诊疗体会
两个病例均为使用LAM后出现病毒变异，病例1换用ADV单药治疗后疗效不佳，采用ETV联合ADV后病毒学指标转阴；病例2使用LAM联合ADV后病毒控制不佳，采用ETV联合ADV后病毒学指标转阴。
慢性乙型肝炎是由HBV感染引起的一种慢性感染性疾病，全球约20亿人感染HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌。LAM是美国批准的**个用于治疗慢性乙型肝炎的核苷类药物，但随着LAM的广泛使用，已经发生基因型耐药的患者数量巨大，过去认为YMDD变异株的复制能力大大低于野生株，LAM治疗后出现YMDD变异的患者，多数临床表现轻微。近来越来越多的报道表明，耐药后如果不采取干预，部分患者在发生YMDD变异后可出现血清病毒载量明显反弹，导致病情恶化，甚至*终发生肝衰竭。LAM长期应用不但易产生病毒变异耐药，而且其耐药突变发生率随着疗程的延长而逐步升高。LAM易导致HBVM204I/V+L180M耐药株出现，难以实现充分病毒抑制，而LAM耐药的YMDD变异：M204I/V+rt180V/I对ADV的治疗应答差，故ADV单药或LAM+ADV进行耐药后的挽救治疗，疗效较差。ADV可使LAM－R导致的M204V、L180M位点置换的ETV耐药株受到不同程度抑制或者“封闭”，使ETV抑制HBV的敏感性逐渐得以恢复，重新获得对HBV病毒株强力抑制的能力。有研究表明，ADV耐药不影响ETV的疗效。ETV和ADV分别与HBVDNA反转录酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷及三磷酸脱氧核苷竞争，从不同位点抑制病毒反转录酶的活性，抗病毒作用明显增强，有效抑制HBV复制。ETV与ADV没有共同耐药通路，且抗病毒活性较LAM强，起效迅速，适用于病情进展迅速，需要快速抑制HBVDNA，阻止病情进展的患者。
HBV耐药率升高目前有三种处理：换药（如对LAM耐药后可应用ADV治疗）、加药（如两种药物联合使用）及改用其他疗法（如使用干扰素）。目前认为单纯换药会使耐药出现概率大大增加。改用其他疗法还需要对患者的情况进行密切的临床观察。因此，目前广泛采用两种药物联合的方法，如ADV联合LAM、ETV联合ADV，并注意科学用药，预防多重耐药的出现。
对于LAM耐药者，联用ADV是国内外广泛选用的方案，但近年来临床也出现LAM联合ADV治疗，仍然存在应答不佳及双重耐药问题，因此ETV联用ADV现已成为有益的替代者。
三、专家点评
提供的2例病例，看似简单，实际上在中国病案中不少见。LAM耐药应提倡联合替诺福韦酯（TDF）或ADV，单纯换药以换用TDF为佳；LAM+ADV耐药选用ETV+ADV或ETV+TDF是可行的；ETV的强效低耐药可用于多数LAM或LAM+ADV耐药患者，但也有极少数多重耐药情况发生。结合该2例情况，建议**ETV或TDF治疗，减少耐药发生。
作者：黄绍萍 李俊 樊贞瑜（上海市公共卫生临床中心消化科）
点评者：高志良（中山大学附属第三医院）
参考文献
［1］Yuen MF，Kato T，Mizokami M，et al. Clinical outcome and virologic profiles of severe hepatitis B exacerbation due to YMDD mutations. J Hepatol，2003，39（5）：850－855.
［2］Scott LJ，KeatingGM. Entecavir：a review of its use in chronic hepatitis B. Drugs，2009，69（8）：1003－1033.
［3］Ryu HJ，Lee JM，Ahn SH，et al.Efficacy of adefovir add－on lamivudine rescue therapy compared with switching to entecavirmonotherapy in patients with lamivudine－resistant chronic hepatitis B.J Med Virol，2010，82（11）：1843－1849.
病例2 恩替卡韦联合阿德福韦酯对拉米夫定经治耐药慢性乙型肝炎患者的临床疗效观察
关键词：肝炎，乙型，慢性；疗效；耐药；抗病毒治疗；阿德福韦酯；恩替卡韦
一、病例介绍
选择62例于2012年1月～2014年10月在笔者所在医院治疗的慢性乙型肝炎（CHB）患者，符合以下纳入标准：CHB患者拉米夫定（LAM）耐药后联合阿德福韦酯（ADV）治疗半年以上，HBVDNA仍在可测定水平以上，HBeAg阳性、抗－HBe阴性；②明确存在LAM耐药位点；肝功能稳定、正常；未出现ADV耐药位点，按照患者意愿分为研究组和对照组，两组患者在性别构成、年龄、病毒载量等方面比较，差异无统计学意义（P均＜0.05），具有可比性。对照组27例患者，继续应用原方案LAM100mg/d+ADV10mg/d，研究组35例患者，停用原方案中的拉米夫定，换为恩替卡韦（ETV）0.5mg/d与ADV联合治疗，观察期均为1年。疗效终点为HBeAg血清学转换或HBsAg清除。
治疗结果：62例患者LAM初始治疗时HBVDNA载量**都在107拷贝/ml以上，**为109拷贝/ml。LAM出现耐药时HBVDNA载量，研究组有2例、对照组有1例为105拷贝/ml，其余均为106拷贝/ml。HBVDNA突变位点为rtM204V/I和rtL180M，未检测到181位点的变异，两组耐药位点和耐药位点数无统计学差异。HBVDNA基线水平在两组间无显著性差异。治疗6个月时两组的HBVDNA不可检测率开始出现显著性差异，研究组为85.7%，对照组为14.81%，在治疗12个月时研究组达到100%，对照组为37.04%（表2-1）。两组患者均为HBeAg阳性，在治疗9个月和12个月时，研究组的HBeAg转阴率分别为42.85%和48.57%，显著高于对照组（表2-2）。在治疗3个月和6个月时，两组均无患者发生HBeAg/抗－HBe转换，在治疗9个月和12个月时，两组均有患者出现HBeAg/抗－HBe转换，但差异无统计学意义（表2-3）。
表2-1 两组HBVDNA不可检测率的变化比较
表2-2 两组HBeAg转阴率比较
表2-3 两组HBeAg/抗－HBe转换率比较
二、临床诊治思维过程
LAM于1998年由美国FDA批准上市，是临床*早应用的抗乙肝病毒核苷类药，抗病毒疗效确切。但据文献报告，LAM治疗1年的耐药率为23%，治疗5年的耐药率高达70%～80%。所以，从LAM上市至今已积累了庞大的耐药群体，这部分患者的挽救治疗虽先后经历了阿德福韦的“switchto”、“addon”到“加用TDF”的认识和实践过程，目前，LAM加用ADV的联合治疗仍是拉米夫定耐药后*常选择的方案之一。基于以上考虑，本研究观察了LAM耐药后联合ADV治疗效果不佳者、改为ETV联合ADV抗病毒治疗的疗效，诊治结果分析如下。
首先，既往有研究显示，基线高病毒载量、初始治疗时ALT水平小于2倍正常值上限、治疗24周时的病毒学低应答与后期病毒反弹率较高相关。追溯本组患者LAM初始治疗时，HBVDNA载量**为107拷贝/ml，载量均处于一个高水平，故长期治疗易出现耐药，与文献报告一致。其次，导致LAM耐药的HBV变异位点主要是rtL180M、rtM204I、rtM204V（本组患者未检测到181位点的变异）。由于ADV的耐药位点是rtN236T和rtA181V/T，与LAM无交叉耐药性，所以LAM耐药后加用ADV联合治疗是挽救措施之一。再次，本组病例中，LAM出现耐药时HBVDNA载量均为105～106拷贝/ml，LAM耐药后联合ADV治疗半年以上，HBVDNA仍在可测定水平以上，提示应答不佳。但该组患者改用ETV联合ADV治疗后取得良好的疗效：治疗6个月和12个月时，研究组的HBVDNA不可检测率和HBeAg转阴率显著高于对照组。在治疗12个月时，研究组的HBeAg转换率亦高于对照组，但无统计学差异，其可能与样本量较小及疗程较短有关。*后，分析对照组疗效不佳的原因，一是病毒已经发生变异耐药，LAM难以发挥作用；二是本组患者耐药后HBVDNA载量仍相对较高，而ADV因存在潜在的肾毒性，临床推荐的使用剂量非**有效剂量，故抗病毒作用较弱，疗效欠佳。
ETV为环戊酰鸟苷类似物，在体内转化为三磷酸盐活性成分，从3个环节抑制HBV复制：HBV聚合酶的启动、前基因组RNA反转录为负链DNA及HBVDNA正链的合成，所以能够强效抑制HBV复制。ETV基因型耐药须在HBV反转录酶区rtM204V/I±rtL180M变异基础上再联合rtI169、rtT184、rtS202或rtM250等4个位点中至少1个位点的氨基酸改变方能构成，具有高耐药基因
关键词：肝炎，乙型，慢性；恩替卡韦；阿德福韦酯
一、病例介绍
病例1
患者女，59岁，为门诊随访患者，HBsAg阳性20年，抗病毒治疗12年。患者1996年单位体检时发现HBsAg阳性，当时肝功能正常。于2004年8月出现乏力、纳差，HBeAg阳性，肝功能生物化学指标：ALT315U/L，AST92U/L，结合胆红素30.6μmol/L，HBVDNA4.5×106IU/ml。诊断为“慢性乙型肝炎”，给予拉米夫定（LAM）100mg/d口服及甘草酸二铵胶囊、水飞蓟宾胶囊保肝治疗1个月后肝功能恢复正常，HBVDNA＜500IU/ml，停用保肝药，继续抗病毒治疗维持1年3个月，复查HBVDNA1.5×104IU/ml，肝功能正常，检测到YMDD变异，换用阿德福韦酯（ADV）10mg/d，治疗6个月后，HBVDNA持续在104IU/ml左右，给予加用恩替卡韦（ETV）分散片联合治疗，3个月后，HBVDNA＜500IU/ml，病情稳定，门诊随访中。既往史：患者HBsAg阳性20年，否认高血压、糖尿病及其他疾病史，否认结核病、伤寒等其他传染病史。一直在上海生活，无烟酒嗜好。患者有乙型肝炎家族史。查体：神志清，皮肤、巩膜无明显黄染，肝掌（－）、蜘蛛痣（－），心肺未闻及病理性杂音，腹平软、无压痛及反跳痛，肝脾肋下未扪及，双下肢轻度水肿，扑翼样震颤（－）。
病例2
患者男，46岁，为门诊随访患者，HBsAg阳性8年，抗病毒治疗7年。患者2008年因“腹胀、尿少1个月”在当地医院住院治疗，诊断为“乙型肝炎肝硬化失代偿期”，治疗1个月后腹水消退出院。2009年1月查HBVDNA6.5×105IU/ml，予LAM100mg/d抗病毒治疗，治疗2个月后，HBVDNA＜500IU/ml，2010年2月5日查HBVDNA536.9IU/ml，2010年7月23日查HBVDNA3.6×104IU/ml，给予加用ADV10mg/d联合抗病毒治疗，复查HBVDNA在500～1000IU/ml波动。2012年12月30日查HBVDNA1.56×105IU/ml，检出180L/M、204I耐药突变，换用ETV片+ADV联合治疗，3个月后HBVDNA＜500IU/ml，病情稳定，门诊随访中。既往史：患者HBsAg阳性8年，否认高血压、糖尿病及其他疾病史，否认结核病、伤寒等其他传染病史。一直在医院随访就诊，无烟酒嗜好。患者有乙型肝炎家族史。入院查体：神志清，皮肤、巩膜轻度黄染，肝掌（+）、蜘蛛痣（－），心肺未闻及病理性杂音，腹平软、无压痛及反跳痛，肝肋下未扪及，脾肋下扪及2cm，双下肢轻度水肿，扑翼样震颤（－）。
二、诊疗体会
两个病例均为使用LAM后出现病毒变异，病例1换用ADV单药治疗后疗效不佳，采用ETV联合ADV后病毒学指标转阴；病例2使用LAM联合ADV后病毒控制不佳，采用ETV联合ADV后病毒学指标转阴。
慢性乙型肝炎是由HBV感染引起的一种慢性感染性疾病，全球约20亿人感染HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌。LAM是美国批准的**个用于治疗慢性乙型肝炎的核苷类药物，但随着LAM的广泛使用，已经发生基因型耐药的患者数量巨大，过去认为YMDD变异株的复制能力大大低于野生株，LAM治疗后出现YMDD变异的患者，多数临床表现轻微。近来越来越多的报道表明，耐药后如果不采取干预，部分患者在发生YMDD变异后可出现血清病毒载量明显反弹，导致病情恶化，甚至*终发生肝衰竭。LAM长期应用不但易产生病毒变异耐药，而且其耐药突变发生率随着疗程的延长而逐步升高。LAM易导致HBVM204I/V+L180M耐药株出现，难以实现充分病毒抑制，而LAM耐药的YMDD变异：M204I/V+rt180V/I对ADV的治疗应答差，故ADV单药或LAM+ADV进行耐药后的挽救治疗，疗效较差。ADV可使LAM－R导致的M204V、L180M位点置换的ETV耐药株受到不同程度抑制或者“封闭”，使ETV抑制HBV的敏感性逐渐得以恢复，重新获得对HBV病毒株强力抑制的能力。有研究表明，ADV耐药不影响ETV的疗效。ETV和ADV分别与HBVDNA反转录酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷及三磷酸脱氧核苷竞争，从不同位点抑制病毒反转录酶的活性，抗病毒作用明显增强，有效抑制HBV复制。ETV与ADV没有共同耐药通路，且抗病毒活性较LAM强，起效迅速，适用于病情进展迅速，需要快速抑制HBVDNA，阻止病情进展的患者。
HBV耐药率升高目前有三种处理：换药（如对LAM耐药后可应用ADV治疗）、加药（如两种药物联合使用）及改用其他疗法（如使用干扰素）。目前认为单纯换药会使耐药出现概率大大增加。改用其他疗法还需要对患者的情况进行密切的临床观察。因此，目前广泛采用两种药物联合的方法，如ADV联合LAM、ETV联合ADV，并注意科学用药，预防多重耐药的出现。
对于LAM耐药者，联用ADV是国内外广泛选用的方案，但近年来临床也出现LAM联合ADV治疗，仍然存在应答不佳及双重耐药问题，因此ETV联用ADV现已成为有益的替代者。
三、专家点评
提供的2例病例，看似简单，实际上在中国病案中不少见。LAM耐药应提倡联合替诺福韦酯（TDF）或ADV，单纯换药以换用TDF为佳；LAM+ADV耐药选用ETV+ADV或ETV+TDF是可行的；ETV的强效低耐药可用于多数LAM或LAM+ADV耐药患者，但也有极少数多重耐药情况发生。结合该2例情况，建议**ETV或TDF治疗，减少耐药发生。
作者：黄绍萍 李俊 樊贞瑜（上海市公共卫生临床中心消化科）
点评者：高志良（中山大学附属第三医院）
参考文献
［1］Yuen MF，Kato T，Mizokami M，et al. Clinical outcome and virologic profiles of severe hepatitis B exacerbation due to YMDD mutations. J Hepatol，2003，39（5）：850－855.
［2］Scott LJ，KeatingGM. Entecavir：a review of its use in chronic hepatitis B. Drugs，2009，69（8）：1003－1033.
［3］Ryu HJ，Lee JM，Ahn SH，et al.Efficacy of adefovir add－on lamivudine rescue therapy compared with switching to entecavirmonotherapy in patients with lamivudine－resistant chronic hepatitis B.J Med Virol，2010，82（11）：1843－1849.
病例2 恩替卡韦联合阿德福韦酯对拉米夫定经治耐药慢性乙型肝炎患者的临床疗效观察
关键词：肝炎，乙型，慢性；疗效；耐药；抗病毒治疗；阿德福韦酯；恩替卡韦
一、病例介绍
选择62例于2012年1月～2014年10月在笔者所在医院治疗的慢性乙型肝炎（CHB）患者，符合以下纳入标准：CHB患者拉米夫定（LAM）耐药后联合阿德福韦酯（ADV）治疗半年以上，HBVDNA仍在可测定水平以上，HBeAg阳性、抗－HBe阴性；②明确存在LAM耐药位点；肝功能稳定、正常；未出现ADV耐药位点，按照患者意愿分为研究组和对照组，两组患者在性别构成、年龄、病毒载量等方面比较，差异无统计学意义（P均＜0.05），具有可比性。对照组27例患者，继续应用原方案LAM100mg/d+ADV10mg/d，研究组35例患者，停用原方案中的拉米夫定，换为恩替卡韦（ETV）0.5mg/d与ADV联合治疗，观察期均为1年。疗效终点为HBeAg血清学转换或HBsAg清除。
治疗结果：62例患者LAM初始治疗时HBVDNA载量**都在107拷贝/ml以上，**为109拷贝/ml。LAM出现耐药时HBVDNA载量，研究组有2例、对照组有1例为105拷贝/ml，其余均为106拷贝/ml。HBVDNA突变位点为rtM204V/I和rtL180M，未检测到181位点的变异，两组耐药位点和耐药位点数无统计学差异。HBVDNA基线水平在两组间无显著性差异。治疗6个月时两组的HBVDNA不可检测率开始出现显著性差异，研究组为85.7%，对照组为14.81%，在治疗12个月时研究组达到100%，对照组为37.04%（表2-1）。两组患者均为HBeAg阳性，在治疗9个月和12个月时，研究组的HBeAg转阴率分别为42.85%和48.57%，显著高于对照组（表2-2）。在治疗3个月和6个月时，两组均无患者发生HBeAg/抗－HBe转换，在治疗9个月和12个月时，两组均有患者出现HBeAg/抗－HBe转换，但差异无统计学意义（表2-3）。
表2-1 两组HBVDNA不可检测率的变化比较
表2-2 两组HBeAg转阴率比较
表2-3 两组HBeAg/抗－HBe转换率比较
二、临床诊治思维过程
LAM于1998年由美国FDA批准上市，是临床*早应用的抗乙肝病毒核苷类药，抗病毒疗效确切。但据文献报告，LAM治疗1年的耐药率为23%，治疗5年的耐药率高达70%～80%。所以，从LAM上市至今已积累了庞大的耐药群体，这部分患者的挽救治疗虽先后经历了阿德福韦的“switchto”、“addon”到“加用TDF”的认识和实践过程，目前，LAM加用ADV的联合治疗仍是拉米夫定耐药后*常选择的方案之一。基于以上考虑，本研究观察了LAM耐药后联合ADV治疗效果不佳者、改为ETV联合ADV抗病毒治疗的疗效，诊治结果分析如下。
首先，既往有研究显示，基线高病毒载量、初始治疗时ALT水平小于2倍正常值上限、治疗24周时的病毒学低应答与后期病毒反弹率较高相关。追溯本组患者LAM初始治疗时，HBVDNA载量**为107拷贝/ml，载量均处于一个高水平，故长期治疗易出现耐药，与文献报告一致。其次，导致LAM耐药的HBV变异位点主要是rtL180M、rtM204I、rtM204V（本组患者未检测到181位点的变异）。由于ADV的耐药位点是rtN236T和rtA181V/T，与LAM无交叉耐药性，所以LAM耐药后加用ADV联合治疗是挽救措施之一。再次，本组病例中，LAM出现耐药时HBVDNA载量均为105～106拷贝/ml，LAM耐药后联合ADV治疗半年以上，HBVDNA仍在可测定水平以上，提示应答不佳。但该组患者改用ETV联合ADV治疗后取得良好的疗效：治疗6个月和12个月时，研究组的HBVDNA不可检测率和HBeAg转阴率显著高于对照组。在治疗12个月时，研究组的HBeAg转换率亦高于对照组，但无统计学差异，其可能与样本量较小及疗程较短有关。*后，分析对照组疗效不佳的原因，一是病毒已经发生变异耐药，LAM难以发挥作用；二是本组患者耐药后HBVDNA载量仍相对较高，而ADV因存在潜在的肾毒性，临床推荐的使用剂量非**有效剂量，故抗病毒作用较弱，疗效欠佳。
ETV为环戊酰鸟苷类似物，在体内转化为三磷酸盐活性成分，从3个环节抑制HBV复制：HBV聚合酶的启动、前基因组RNA反转录为负链DNA及HBVDNA正链的合成，所以能够强效抑制HBV复制。ETV基因型耐药须在HBV反转录酶区rtM204V/I±rtL180M变异基础上再联合rtI169、rtT184、rtS202或rtM250等4个位点中至少1个位点的氨基酸改变方能构成，具有高耐药基因
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