药物制剂工程（第三版）（陈燕忠)

《药物制剂工程》（第三版）为普通高等教育“十一五”*规划教材，阐释了制剂工业化生产的筹划准备、组织实施、维护和改进等工程性问题。全书以制剂工业生产为主线，结合2010版GMP，对药物制剂工程的主要技术内容进行详细介绍，包括药物制剂及其辅料、制剂单元操作、生产工程、质量控制、产品包装、工程设计、工程验证等方面。本书强调内容的先进性、系统性、全面性、新颖性，注重培养学生发现并解决生产问题的思维，旨在提高学生的实际操作能力，以更好地适应企业生产。作为衔接理论基础研究和工业生产应用之间的关键纽带，本书对于高校学生从理论学习顺利过渡到企业生产实践起着重要作用。《药物制剂工程》（第三版）可作为各高等院校制药工程、药物制剂及相关专业的教材，也可供生产、研究技术人员的阅读、参考。

陈燕忠，男，汉族，1965年1月出生，广东揭阳人。中共党员，理学博士，研究员，现任广东药科大学党委委员、常委、副校长，兼任广东药科大学药物研究所所长，广东省药物新剂型重点实验室主任。陈燕忠同志1987年7月本科毕业于广东医药学院药学系；1987年7月至1989年8月在汕头中药厂工作；1989年9月至1992年9月在中国药科大学药剂学专业学习，获硕士学位；1992年9月至1995年10月在中国药科大学药剂学专业学习，获博士学位；1995年11月至今在广东药科大学工作，1999年5月任科技处副处长，2002年7月任科技处处长，2005年7月任药物研究所所长兼广东省药物新剂型重点实验室主任，2012年5月任校长助理兼药物研究所所长、广东省药物新剂型重点实验室主任，2013年5月起任广东药科大学党委委员、常委、副校长。陈燕忠同志一直以来从事高等医药院校的科研、教学和科研管理工作。主要研究方向为药物新剂型与新技术，主持参与国家科技攻关项目等省部级以上项目20多项，担任过国家“十二五”重大新药创制专项、国家863项目等评审专家，国家发改委药品价格评审专家。发表相关科研论文70余篇，获得授权专利4项，新药证书（临床批件）11项，主持的“药物缓控释制剂关键技术的研究与应用”获广东省科学技术三等奖。陈燕忠同志是广东省优势重点学科——药学学科带头人，广东省药学会理事，广东省医药商会理事，广东省药学会药事管理专业委员会主任委员，广东省医药行业协会专家组专家。

章绪论1

一、药物制剂工程起源与发展1

二、药物制剂工程内容及其任务2

三、药物新制剂3

思考题5

参考文献5

第二章制剂及单元操作6

节固体制剂及单元操作6

一、概述7

二、粉碎9

三、筛分14

四、混合17

五、制粒22

六、干燥27

七、压片31

八、包衣38

九、胶囊填充、模压胶囊、滴制胶丸41

第二节液体制剂及单元操作48

一、概述48

二、液体制剂的溶剂50

三、溶解度与溶胀56

四、混悬59

五、乳化61

第三节注射剂及单元操作65

一、概述65

二、容器处理68

三、配液74

四、滤过76

五、注射剂的灌封79

六、灭菌83

七、冷冻干燥89

第四节其他制剂及单元操作91

一、软膏剂和乳膏剂91

二、凝胶剂94

三、栓剂94

四、气雾剂和粉雾剂97

第五节中药制剂及单元操作99

一、制备前处理99

二、常用中药制剂制备107

思考题113

参考文献113

第三章药物制剂生产工程114

节药物制剂生产的工程体系114

第二节生产计划与组织实施116

一、生产计划117

二、药品生产的准备和组织实施122

三、过程管理与控制125

第三节药品的生产过程与过程控制126

一、片剂的生产过程与过程控制127

二、注射剂的生产过程与过程控制141

三、粉针剂的生产与过程控制144

思考题151

参考文献152

第四章药物制剂包装工程153

节药物制剂包装概述153

一、引言153

二、药品包装的作用153

三、药品包装的法规155

四、药品包装的相关标准157

五、药包材与药物的相容性研究158

第二节药物制剂的包装材料159

一、玻璃159

二、金属161

三、塑料162

四、纸165

五、橡胶166

六、复合膜材168

第三节药物制剂包装及其工艺过程171

一、药物制剂包装设计的一般原则171

二、药物制剂的包装机械174

三、注射剂和输液的包装176

四、片剂和胶囊剂的包装180

五、软膏剂的包装190

六、栓剂包装机及其自动线194

七、气雾剂的包装197

第四节药物制剂的辅助包装198

一、贴标机198

二、选别机201

三、装盒机203

四、装箱机206

思考题214

参考文献214

第五章制剂质量控制工程215

节概述215

一、质量体系216

二、质量控制与经济效益217

第二节生产过程的质量控制218

一、 物流的控制219

二、 信息流的控制224

三、人流控制226

四、技术改造与生产过程质量控制227

第三节抽样和检验228

一、抽样方案228

二、留样232

三、常用制剂分析技术233

四、制剂的检验234

五、质量问题及处理235

第四节工艺卫生控制237

一、厂房和环境237

二、设备和器具238

三、人员和操作239

四、原料、辅料和包装材料239

五、卫生制度和文明生产240

第五节流通跟踪和信息反馈处理240

思考题241

参考文献241

第六章制剂工程设计242

节概述242

一、制剂工程设计的基本要求242

二、制剂工程项目设计的工作程序244

三、项目建议书、可行性研究报告和设计任务书251

四、厂址的选择与总图布置254

第二节工艺流程设计259

一、工艺流程设计的重要性、任务和成果259

二、工艺流程设计的原则260

三、工艺流程设计的基本程序（初步设计）261

四、工艺流程设计技术方法261

五、工艺流程图263

第三节制剂工程计算275

一、物料衡算275

二、能量衡算276

三、工艺设备设计、选型与安装278

第四节车间布置设计285

一、概述285

二、车间的总体布置与基本要求292

三、车间布置的方法、步骤和主要成果294

四、制剂洁净厂房布置设计295

五、BIM技术在制剂车间布置中的应用308

第五节管道设计309

一、管道设计的内容和方法309

二、管道计算及选择连接310

三、管道布置316

四、管道布置图的绘制318

第六节制药洁净厂房空调净化系统设计322

一、制药厂洁净室的环境控制要求322

二、制药厂空气洁净技术的应用325

三、空气调节净化设计条件326

第七节工艺用水及其流程设计与给排水327

一、水的净化327

二、制药生产用水的水质要求与处理技术及装备328

三、洁净区域的排水系统332

四、给排水设计条件333

第八节非工艺设计项目333

一、建筑设计与厂房装修333

二、电气设计339

第九节制剂车间的节能340

思考题342

参考文献342

第七章工程验证343

节概述343

一、验证的定义与基本内容343

二、验证的基本原则与步骤343

三、验证文件管理概述344

第二节工程设计审查344

一、厂址选择与厂区布局总图344

二、工艺与车间布局345

第三节检验方法的验证345

一、检验仪器与试剂的确认345

二、检验方法的适应性验证346

三、检验方法过程的验证347

第四节空气净化系统验证347

一、HVAC系统的安装确认347

二、HVAC系统的运行确认348

三、洁净度测定352

第五节工艺用水系统验证355

一、安装确认355

二、运行测试356

三、监控与周期356

四、验证项目357

第六节灭菌验证358

一、灭菌验证的有关术语358

二、热压蒸汽灭菌的验证358

三、干热灭菌验证361

第七节生产工艺验证361

一、处方与操作规程审阅361

二、设备与物料确认361

三、工艺条件验证与管理363

四、生产工艺计算机控制系统验证364

第八节设备清洗验证365

一、清洗设计的审查365

二、污染限度审查366

三、清洗设备与清洁剂的确认367

四、清洗方法的验证368

思考题368

参考文献368

前言

药物制剂工程学是一门以药剂学、工程学及相关科学理论和技术来综合研究制剂工程化的应用学科。该学科应用性强，要求学生在掌握制剂理论的基础上，具备一定制剂生产的业务操作能力，能够解决工业制剂生产过程中出现的问题，指导工业化生产的合理运作，监管制剂产品的安全、稳定生产。高校学生虽具备一定的理论知识基础，但距离企业对应用型人才的要求仍有一定距离。因此，进一步对制剂工业化应用方面的知识进行再学习，对提高学生的实际操作能力，加快学生适应企业生产的节奏，缩小制剂基础理论和制剂工业化大规模生产之间的差距，完成从理论基础到实践应用的过渡起着举足轻重的作用。

《药物制剂工程》第二版自2009年出版以来，先后印刷6次,累计售出13000余册，为培养药学工程专业人才发挥了积极作用，受到诸多用书单位的好评。随着我国的GMP认证制度的不断完善，原国家食品药品监督管理局于2010年正式出台新版GMP，同时科学技术的发展日新月异，各学科相互促进、相互渗透，药物制剂工程的设备和技术都有了全新的发展，此外，药品一致性评价正在如火如荼地进行，这些都对药学界相关人士提出了更高的要求，药物制剂从业人员面临更加严峻的考验。为了应对新挑战和新机遇，制药工程专业及药学教育也要紧跟时代步伐，与时俱进，在此背景下，《药物制剂工程》第三版酝酿而出。

药物制剂工程的基本任务是规模化、标准化、规范化生产出安全、稳定、有效的制剂产品，把制剂单元有机地组成生产线，有计划、有组织地按照经济的方式将原料高效地生产成合格的制剂产品，因此，本书用七个章节分别阐述制剂生产实践过程的主要内容。与第二版相比，全书内容的整体编排基本保持不变，结合新版GMP的要求以及制药企业新的生产工程体系，对相应内容做了修改。本书删除了第二版中制剂新产品研究开发内容，在章绪论中增加了药物新制剂的介绍；第二章“制剂及单元操作”，增加了相关剂型的特点、质量要求及处方组成方面内容；第三章“药物制剂生产工程”，补充了软袋包装输液剂生产的工艺流程与质量控制；第四章“药物制剂包装工程”，补充了共挤膜软袋输液包装的相关内容。第五章系统地提出制剂质量控制工程的相关理念和知识；第六章主要围绕制剂工程设计进行讨论，涉及对工艺流程、车间布置、净化系统等的设计问题；第七章对工程验证进行介绍，内容涉及检验方法、灭菌、生产工艺、设备清洗及各种系统的验证。全书涵盖了制剂生产的主要技术过程，涉及药物制剂及其辅料、制剂单元操作、生产工程、质量控制、产品包装、工程设计、工程验证等各个方面。

本书在进行编写时以新颖、实用、深入、系统为宗旨，注重内容的实用性、科学性、先进性，力求适合制药行业的培养目标和业务要求，可作为高等院校制药工程、药物制剂及相关专业的课程教材，亦可供一线生产人员及有关科研人员参考使用。

本书第三版由陈燕忠、朱盛山主编。参与本书编写的人员有：章由陈燕忠和陈美婉编写，第二章由马丽芳、巨晓洁和李晓芳编写，第三章由魏振平和张卫民编写，第四章由徐晖编写，第五章由刘强和黄思玉编写，第六章由张珩和曹爽编写，第七章由尹莉芳和何伟编写。在此向参与本书编写工作和提供帮助的同行和编辑表示诚挚的感谢。

由于编者水平有限、编写时间仓促，书中疏漏之处恳请读者指正，并希望各位同仁提出宝贵意见和建议，以便再版时进一步修改完善。

编者

2018年3月

版前言

随着科学技术的迅猛发展，新技术、新材料、新设备不断开发并应用于制剂生产,提升药物制剂产品技术含量，推动生产过程自动化、产品质量标准化的进程。中国已加入WTO,国际市场竞争要靠技术优势、规模化生产经营和规范化管理。药物制剂的生产涉及人员素质、厂房条件、设备设施、新药的研发、材料供应、生产组织、工艺过程控制、质量监测等诸多方面，是一个系统工程。

2001年，中国换生产许可证的制药企业达4800余家，纯制剂企业3200余家，原料制剂综合企业近千家。制剂企业是我国医药工业的主体，其现状是星罗棋布规模小，老产品、老技术、老设备水平低，管理落后。但医药市场的竞争正从国内转向国际，落后就要面临被淘汰，不规范就被关在市场门外。医药工业正面临前所未有的挑战和机遇。“发展是硬道理”，发展需要既懂药学又懂工程的专业人才。近年来，国家对工程学倍加重视，*在大量缩减专业设置的情况下，于1998年在药学教育中却增设制药工程专业，特别列出制剂工程学为必修课。

如何规模化、规范化、标准化生产制剂产品是制剂工程学的基本任务。如何以低成本高效率生产出制剂产品是研究制剂生产实践过程的重要内容。本书分四部分（九章），首先介绍制剂生产相关的基本知识，制剂和辅料及主要制剂各单元操作；第二部分讨论如何组织制剂生产、监控生产过程，保证制剂质量；在掌握前述的基础上，第三部分主要围绕先进地、合理地讨论处方和剂型、工艺和非工艺、厂房及车间的设计；第四部分按新药审评办法要求介绍新药研制报批及获生产批文后中试放样；结合GMP认证的需要，介绍工程验证，这是保证制剂生产过程和产品质量的一致性和重现性的重要一环。全书主要介绍药物制剂及其辅料、单元操作、生产工程、质量控制、产品包装、工程设计、工程验证及制剂新药研究开发，涵盖了制剂生产企业的主要技术过程。

本书是药学教育中制药工程和药物制剂两个专业的必修课，由于这两个专业的课程设置有所不同，如制剂专业开设了药剂学，制剂工程专业开设了车间设计，所以使用本教材时，可以根据教学时数、课程设置适当选用。本书不仅可供教学用，还可作为制剂生产和科研单位技术人员的参考书。

本书由广东药学院、北京大学、浙江大学、中国药科大学、武汉化工学院、苏州制药厂、广州中药一厂和广州市药学会等单位的专家编写。朱盛山担任主编。著名药剂学专家中国药科大学刘国杰教授审阅、二、三、九章，国家药品监督局白惠良高级工程师审阅第四～八章。各章编写人员分别是：章朱盛山；第二章龙晓英；第三章栾立标；第四章朱益民、冯帆生、朱盛山；第五章吕万良；第六章凌绍枢、朱盛山；第七章张珩、刘永琼；第八章朱盛山；第九章梁文权、张小玲。在编写过程中，得到编者所在单位领导的大力支持，医药界行政和生产企业的同仁刘晓梅、杨其蒀、周性泉、陈洪生、林辉、薛洁华、高建胜参加了部分资料的收集，在此一并深表谢意。

本书尚属初版，时间仓促，水平有限，肯定存有不少问题和疏漏，尤其是新技术在制剂工业中的应用，热望相关专家和读者批评、指正。

朱盛山

2002年4月6日

第二版前言

《药物制剂工程》2002年首版以来，已印刷多次，为培养药学工程专业人才发挥了积极作用。随着制药新技术、新设备不断开发并应用于制剂生产，国家药品法规的修改并实施，读者提出很多宝贵意见，且本教材2006年列为普通高等教育“十一五”规划教材，这些是激励作者修订本教材的依据和动力。

本书在内容编排上，删除了原书第二章药物制剂的辅料选用及配伍的内容外，为了保持授课的延续性，编写体例基本保持不变；增加了新技术、新设备及新剂型的工程化内容，删除了过时的小试设备；介绍了新法规，并结合新法规(中华人民共和国药典、药品注册管理办法、直接接触药品的包装材料和容器管理办法等)对相应内容作了修改，也吸收了近几年制药企业GMP认证经验，补充了相关内容。

本书第三章“制剂生产工程”是以广州白云山制药总厂生产实践为依托，对一版书相关内容进行了较大篇幅修改；第五章“制剂质量控制工程”增加ISO 14000与产品质量关系的内容；第四章“药物制剂包装工程”补充了橡胶材料的内容；第六章“制剂工程设计”纳入了近年来GMP对厂房、车间设计的新要求以及设计经验；第八章“制剂新产品研究开发”结合工程需要增加了立项信息调查和经济学评估等内容。本版教材经修订，内容更系统、充实、实用。

本书内容适用于制药工程、药物制剂相关本科教学需要和制药工程技术人员参考。但限于水平和能力，书中内容一定有不足之处，期待读者赐教。

参与本书修订人员分别是：章朱盛山、刘强，第二章栾立标，第三章叶放，第四章吕万良，第五章魏振平，第六章张珩、刘永琼，第七章刘强、朱盛山，第八章梁文权。本次修订工作得到修订人员所在单位、教材使用单位和医药界同仁白惠良、钟瑞建、凌绍枢、陈矛、徐端彦、胡燕、莫国强、裘建社等的支持和指导，在此一并表示诚挚的谢意。

朱盛山

2008年5月于广州