有机缩合反应原理与应用

缩合反应多种多样，新反应屡见报道。本书尽量收集一些新反应，并从反应机理上加以解释，以反映现代有机合成的特点，内容丰富 

内容提要
　　本书是对缩合反应基本理论和基本规律的详细总结。包括反应类型、反应机理、适用范围，具体应用实例等，将理论与实践相结合、比较全面、系统地介绍了缩合反应。
    本书适用于化学、化工、生化、药物合成等行业科技工作者以及高等学校相关专业师生学习使用，也可供其他有机化学爱好者参考。

孙昌俊，山东大学化学与化工学院，济南圣鲁金药物技术开发有限公司 化学部主任，教授，   1970年毕业于山东大学化学系，并于同年留校任教。恢复研究生招生制度后于1982年获理学硕士学位。
    一直从事有机化学的教学与科研工作，积累了大量科技资料，尤其在有机合成、药物设计、药物合成、糖化学、核苷化学、生物有机、杂环化学、药物反应等方面具有丰富的经验。
    在国内外学术刊物发表各种研究论文近200篇，出版了《生物有机化学专论》(山东科技出版社)、《有机化学》(山东大学出版社)、《精编有机化学教程》(山东大学出版社，国家十一、五规划重点教材)、《药物合成反应—理论与实践》(2007，化学工业出版社) 等多部著作。
目前在济南圣鲁金药物技术开发有限公司任化学部主任，领导数十人专职从事有机合成工作。

章 α-羟烷基化、α-卤烷基化、α-氨烷基化、α-羰烷基化反应
节α-羟烷基化反应1
一、羰基α-位碳原子上的α-羟烷基化反应(羟醛缩合反应)1
1.自身缩合1
2.交叉缩合6
3.分子内羟醛缩合反应11
4.Robinson环化反应17
5.定向羟醛缩合24
6.类羟醛缩合反应37
7.不对称羟醛缩合反应40
二、不饱和烃的α-羟烷基化反应(Prins反应)46
三、芳醛的α-羟烷基化反应(安息香缩合反应)54
四、有机金属化合物的α-羟烷基化反应60
1.有机锌试剂与羰基化合物的反应（Reformatsky反应)60
2.由Grignard试剂或烃基锂等制备醇类化合物74
第二节α-卤烷基化反应(Blanc反应)83
一、氯甲基化试剂84
二、卤甲基化反应的催化剂85
三、影响氯甲基化反应的因素85
第三节α-氨烷基化反应91
一、Mannich反应91
二、Pictet-Spengler异喹啉合成法107
三、Strecker反应117
四、Petasis反应129
第四节α-碳的羰基化反应134
一、Claisen酯缩合反应134
1.酯-酯缩合135
2.酯-酮缩合152
二、负碳离子酰基化生成羰基化合物160
参考文献169

第二章 β-羟烷基化、β-羰烷基化反应
节β-羟烷基化171
一、芳烃的β-羟烷基化反应(Friedel-Crafts反应)172
二、活泼亚甲基化合物的β-羟烷基化反应176
三、有机金属化合物的β-羟烷基化反应179
第二节β-羰烷基化反应185
一、Michael加成反应185
二、有机金属化合物的β-羰烷基化反应200
1.Grignard试剂与α,β-不饱和羰基化合物反应201
2.有机铜类化合物与α,β-不饱和羰基化合物反应205
3.烃基硼烷与α,β-不饱和羰基化合物反应208
4.有机锌试剂和α,β-不饱和羰基化合物的不对称共轭加成209
5.芳基金属试剂和α,β-不饱和化合物的不对称共轭加成210
参考文献212

第三章 亚甲基化反应
节 羰基的亚甲基化反应214
一、Wittig反应214
二、钛的亚甲基化试剂在烯烃化合物合成中的应用226
三、锌试剂、铬试剂与羰基化合物反应合成亚甲基化合物231
第二节羰基α-位的亚甲基化233
一、Knoevenagel反应234
二、Stobbe反应242
三、Perkin反应248
四、Erlenmeger-Plchl反应254
第三节有机金属化合物的亚甲基化258
一、苯硫甲基锂与羰基化合物的反应258
二、Julia烯烃合成法259
三、Peterson反应(硅烷基锂与羰基化合物的缩合反应)264
参考文献275

第四章 α,β-环氧烷基化反应（Darzens缩合反应）
参考文献285

第五章 环加成反应
节Diels-Alder反应286
一、Diels-Alder反应的反应机理286
二、Diels-Alder反应的立体化学特点297
三、不对称Diels-Alder反应303
四、逆向Diels-Alder反应317
五、反电子需求的Diels-Alder反应326
第二节1,3-偶极环加成反应——［3 2］环加成反应330
一、含杂原子的1,3-偶极体的环加成反应331
二、全碳原子1,3-偶极体的环加成反应341
第三节 ［2 2］环加成反应348
一、烯烃与烯烃的［2 2］环加成反应348
二、乙烯酮与烯烃、醛、酮的环加成反应353
三、烯烃与含炔键化合物的［2 2］环加成反应358
四、炔与累积二烯的［2 2］环加成362
五、Lewis酸催化的含炔键化合物的［2 2］环加成反应363
六、炔醇(醚)的［2 2］环加成反应365
第四节［2 1］反应367
参考文献375
主要参考资料377

凡两个或多个有机化合物分子，通过反应以共价键结合释出小分子而形成一个新的较大分子的反应，或同一个分子发生分子内的反应形成新分子都可称为缩合反应 (Condensation Reaction)。释出的简单分子可以是水、醇、卤化氢、氨、胺等；也有些是加成缩合，不脱去任何小分子。两个有机物分子通过加成形成较大分子的反应也称为缩合反应，如DielsAlder反应等。
按照上述定义，酸和醇反应脱去一分子水形成酯类化合物；羧酸衍生物如酰氯和胺(氨)缩合，脱去一分子氯化氢，生成酰胺类化合物；醛、酮的缩合，脱去一分子水，形成α,β不饱和羰基化合物；酯缩合生成β酮酸酯；两分子醇脱水生成醚等，都属于缩合反应。当然，分子内具有两个处于适当位置的基团，彼此反应，失去小分子化合物，形成环状化合物，也属于缩合反应。甚至许多取代反应，如脂肪族卤素化合物的亲核取代、芳香族化合物芳环上的亲电取代等，也属于缩合反应。许多偶合反应也失去了一些小分子化合物，也属于缩合反应。由此可见，缩合反应的类型很多，可以通过取代、加成、消除等反应途径来完成。从形成化学键的角度来看，通过缩合反应可形成碳碳键、碳杂原子键，如碳氧键、碳氮键、碳磷键、碳硫键、碳硅键等，本书主要讨论一些常见的与碳碳键形成有关的缩合反应。
多数缩合反应是在缩合剂的催化作用下进行的，常用的缩合剂是碱、醇钠、无机酸等。
缩合反应是构建分子骨架的重要反应类型之一，既可生成开链的化合物，也可以生成环状的化合物，广泛地用于医药、农药、香料、染料等化工产品的合成中。
缩合反应在有机化学中是一类非常重要的反应，各种版本的有机化学教科书中都毫无例外地介绍了各种不同的缩合反应。近年来有机化学无论在理论研究方面，还是在具体的有机合成实践方面，都有了长足的发展。缩合反应在有机合成中的应用越来越广泛，特别是在药物和天然产物的合成方面。
本书有如下特点。
1.本书分为五章，主要介绍与碳碳键的形成有关的缩合反应。前四章主要介绍通过缩合反应合成开链化合物的缩合反应，第五章则是介绍环加成反应，包括［4 2］、［3 2］、［2 2］和［2 1］环加成反应。
2.所选择的缩合反应类型，大都是一些经典的反应，同时不乏近年来新发展起来的新反应。对于每一类缩合反应，从反应机理、影响因素、适用范围、应用实例等方面进行总结，以使读者对该反应有比较全面的了解。
3.缩合反应多种多样，新反应屡见报道。本书尽量收集一些新反应，并从反应机理上加以解释，以反映现代有机合成的特点。
4.所选用的合成实例，真实可靠、可操作性强。适当选择了一些国内学者的研究成果。
5.书中附有大量参考文献，尽量收集一些综述性质的文献，以便读者进一步深入了解有关知识。
本书由孙昌俊、李文保(长江学者)、王秀菊主编。孙琪、马岚、孙风云、孙中云、孙雪峰、王乃永、李倩如、张廷峰、张纪明、辛炳炜、连军、周峰岩、房士敏、赵晓东、曹晓冉、隋洁、董文亮、魏海舸参加了部分内容的编写和资料收集、整理工作。
编写过程中，得到山东大学化学与化工学院陈再成、赵宝祥教授及化学工业出版社有关同志的大力支持，在此一并表示感谢。
本书实用性强，适合于从事化学、应化、化工、生化、医药、农药、染料、颜料、日用化工、助剂、试剂等行业的生产、科研、教学、实验室工作者以及大专院校的教师、研究生、本科生使用。
书中的错误和不妥之处，恳请读者批评指正。

孙昌俊
2016年1月于济南

环加成反应(cycloaddition reaction)是在光或热的条件下，两个或多个带有双键、共轭双键或孤对电子的分子相互作用生成环状化合物的反应。环加成反应在反应过程中不消除小分子化合物，没有σ-键的断裂，Diels-Alder反应就是典型的环加成反应。
　　环加成反应有不同的分类方法，可以根据参加反应的电子数和种类分类，也可以根据成环原子数目分类。按照成环原子数目环加成反应可分为 [4 2]、[3 2]、[2 2]、[2 1]等，其中常见的Diels-Alder反应就属于[4 2]环加成反应。
　　在环加成反应过程中，反应物在不同情况下可以经过不同的过渡态，形成具有不同立体结构特征的产物。
　　
节  Diels-Alder反应
　　
　　Diels-Alder反应是由德国化学家Diels O和Alder K于1928年发现的，并因此获得1950年诺贝尔化学奖，目前已经发展成为有机合成中有用的反应之一。该反应不仅可以一次形成两个碳-碳单键，建立环己烯体系，而且在多数情况下是一种协同反应，表现出可以预见的立体选择性和区域选择性。
　　　其中简单的D-A反应应当是1,3-丁二烯与乙烯的[4 2]环加成反应。1,3-丁二烯及其衍生物等称为双烯体，而乙烯及其衍生物称为亲双烯体。

　　　一、Diels-Alder反应的反应机理
　　无催化剂的Diels-Alder反应有三种可能的机理。一种是协同反应，生成环状的六元环过渡态，没有中间体生成，协同一步完成。第二种是双自由基机理，首先是双烯的一端与亲双烯体的一端结合，生成双自由基，第二步是另一端相互结合。第三种是双离子机理。
　　种机理：

　　　第二种机理：

　　　第三种机理：

　　　大量的研究表明，虽然双自由基和双离子机理在一些情况下可能发生，但绝大多数情况下是采用种机理。主要证据如下：(1)、无论双烯体还是亲双烯体，反应具有立体专一性，纯碎的双自由基机理和双离子机理都不可能导致构型保持。(2)、一般而言，Diels-Aldr反应受溶剂的影响很小，这样就可以排除双离子机理，因为极性溶剂可以分散该机理过渡态的电荷而提高反应速率。(3)、在如下化合物的解离过程中，在实验误差范围内，同位素效应K1/K2 = 1.00。

　　反应中若X键比Y键先打开，则该反应应该存在同位素效应影响。研究结果支持X键和Y键同时打开。该反应是Diels-Alder反应的逆反应，根据微观可逆原理，正反应的机理也应该是X键和Y键同时生成，这与类似正反应结果是一致的。当然还有其他证据证明是按种机理进行的。但值得指出的是，协同反应并不意味着反应是同步进行的。在同步反应的过渡态中，两个σ-键形成的程度相同，但在不对称反应物的Diels-Alder反应中，则很可能是不同步的。也就是说，在可能的过渡态结构中，其中一个σ-键形成的程度比另一个形成的程度大。
　　在有些反应中，利用双自由基机理解释可能更恰当一些。
　　　关于环加成的协同反应机理，可以用分子轨道对称性守恒原理来解释。分子轨道对称性原理认为，化学反应是分子轨道进行重新组合的过程。在一个协同反应中，分子轨道的对称性是守恒的，即在由原料到产物的变化过程中，轨道的对称性始终保持不变。分子轨道的对称性控制着整个反应的进程。
　　　分子轨道对称性原理利用前线轨道理论和能级相关理论来分析周环反应，总结了周环反应的立体选择性，并可利用这些规则来预言反应能否进行以及反应的立体化学进程。以下用前线轨道理论来解释环加成反应。
　　　前线轨道理论早是由日本福井谦一于1952年提出的。他首先提出了前线分子轨道和前线电子的概念，已占有电子的能级高的轨道称为高占有轨道 (HOMO)，未占有电子的能级低的轨道称为低未占轨道 (LUMO)。有的共轭体系中含有奇数个电子，它的HOMO轨道中只有一个电子，这样的轨道称为单占轨道 (SOMO)。单占轨道既是HOMO，又是LUMO，HOMO和LUMO统称为前线轨道，用FOMO表示。处于前线轨道上的电子称为前线电子。前线电子是分子发生化学反应的关键电子，类似于原子之间发生化学反应的‘价电子’。这是因为分子的HOMO对其电子的束缚力较小，具有电子给予体的性质；LUMO对电子的亲和力较强，具有电子接受体的性质，这两种轨道容易发生作用。所以，在分子间进行化学反应时，先作用的分子轨道是前线轨道，起关键作用的是前线电子。
　　　前线轨道理论在解释环加成反应时应符合以下几点：
　　　1、两个分子发生环加成反应时，起决定作用的轨道是一个分子的HOMO与另一分子的LUMO，反应中，一个分子的HOMO电子进入另一分子的LUMO。
　　　2、当两个分子相互作用形成σ-键时，两个起决定作用的轨道必须发生同位相重叠。因为同位相重叠使能量降低，互相吸引；而异位相重叠使体系能量升高，互相排斥。
　　　3、相互作用的两个轨道，能量必须相近，能量越接近，反应就越容易进行。因为相互作用的分子轨道能差越小，新形成的成键轨道的能级越低，相互作用后体系能级降低得多，体系越趋于稳定。