药物设计学（唐赟）

《药物设计学》全书共四篇：导论篇、基础篇、方法篇、应用篇。其中导论篇（第1章）总体介绍药物、药物发现、药物设计等基本概念，以及药物设计的发展历程、主要特性；基础篇（第2～5章）主要介绍药物设计学的分子基础、理论基础、信息学基础以及传统药物设计知识；方法篇（第6～9章）主要介绍药物靶标识别和预测方法、计算机辅助先导化合物发现方法、计算机辅助先导化合物优化方法、临床前研究中的药代动力学性质与毒性预测方法；应用篇（第10章）则为读者选取了几个成功的药物设计实例。本书从基本概念入手，兼顾基础知识、基本技能和应用实例，整体内容深入浅出，写作语言浅显易懂，章节体系与其它同名教材有较大不同，在传统药物设计的基础上，重点突出计算机辅助药物设计。

《药物设计学》可作为全国高等医药院校药学专业及相关专业的本科生、研究生教材，也可供从事新药研究和开发的科研人员参考。

 

唐赟，华东理工大学，教授、博士生导师，长期从事本科教学工作，自2006年开始，一直负责主讲药学本科专业核心课程“药物设计学”（32学时），该课程2007年入选华东理工大学精品课程，2010年入选上海市重点课程。同时自2006年开始一直主讲研究生专业课程“计算机辅助药物设计”（32学时）。已发表教学研究论文10篇，主编教材1本、参编2本。2009年获得上海市育才奖，2010年获得宝钢教师奖，2012年获得校教育教学成果奖一等奖、二等奖各1项，2013年获得上海市教学成果一等奖（第四完成人），2015年获得“天鼎-东岳”奖教金特等奖，2016年获得校教书育人奖。

    科研方面：作者自1991年开始，近三十年来一直从事计算机辅助药物设计研究，承担着国家自然科学基金、国家重点研发专项、863计划、新药创制科技重大专项等科研项目10余项，已在J. Med. Chem., Bioinformatics, Briefings in Bioinformatics, PLoS Comput. Biol., J. Chem. Inf. Model.等国内外专业期刊发表SCI收录论文近200篇，申请中国发明专利10项（其中授权4项），获得计算机软件著作权4项。2005年入选上海市首批“浦江人才计划”，2008年入选教育部“新世纪人才支持计划”。兼任上海市学位委员会学科评议组成员（药学学科），上海市药学会药物化学专业委员会委员，中国化学会计算机化学专业委员会委员，中国毒理学会计算毒理专业委员会委员，上海市新药设计重点实验室学术委员会委员，《华东理工大学学报（自然科学版）》编委，美国化学会期刊J. Chem. Inf. Model.顾问编委。主译学术专著《药物分子设计－从入门到精通》（当代化学译丛，华东理工大学出版社，2012年3月出版），参译学术专著《实用药物化学》（科学出版社，2012年4月出版）、《创新药物发现 – 实践、过程和展望》（华东理工大学出版社，2016年5月出版）。

 

绪论1

 0.1药物设计学的形成与发展1

 0.2学习药物设计学的意义2

 0.3本书内容简介3

思考题4

参考文献4

第一篇导论篇

第1章药物设计概述6

1.1什么是药物？6

1.1.1药物的基本概念6

1.1.2药物的主要属性8

1.1.3药物的主要来源8

1.1.4药物发现的历史回顾9

1.2什么是药物设计？10

1.2.1药物设计的基本概念10

1.2.2药物设计的主要特性12

1.2.3药物设计的起源13

1.2.4药物设计的发展历程16

1.3一个经典的药物设计实例18

1.3.1靶标确定18

1.3.2先导化合物发现19

1.3.3靶标结构模型设想20

1.3.4先导化合物结构优化21

1.3.5卡托普利诞生的意义22

1.4药物设计所需的知识、技能和条件23

本章小结24

思考题25

参考文献25

拓展阅读26

第二篇基础篇

第2章药物设计的分子基础28

2.1概述28

2.2药物分子结构特征29

2.2.1手性30

2.2.2类药性32

2.2.3药物分子结构解析33

2.2.4配体效率35

2.3靶标分子结构特征36

2.3.1蛋白质37

2.3.2糖46

2.3.3核酸47

2.4药物-靶标相互作用原理50

2.4.1药物作用的分子药理学基础50

2.4.2药物-靶标相互作用模式50

2.4.3药物-靶标相互作用类型51

本章小结52

思考题52

参考文献52

拓展阅读53

第3章药物设计的理论基础54

3.1概述54

3.2分子模拟基本知识55

3.2.1几个常用名称56

3.2.2分子文件格式57

3.3量子力学60

3.3.1量子力学的起源60

3.3.2量子力学基本理论62

3.3.3量子力学计算方法64

3.3.4量子化学在药物研究中的应用66

3.4分子力学70

3.4.1分子力学力场70

3.4.2常用的分子力场72

3.4.3分子力学与量子力学比较74

3.5分子动力学75

3.5.1分子动力学基本原理76

3.5.2常用分子动力学方法76

3.5.3分子动力学模拟的应用77

3.6结合自由能计算80

3.6.1自由能微扰和热力学积分方法81

3.6.2基于经验方程的结合自由能计算方法83

3.6.3基于分子动力学采样的自由能预测方法85

本章小结88

思考题88

参考文献89

拓展阅读90

第4章药物设计的信息学基础91

4.1概述91

4.2信息学基础知识93

4.2.1数据库基础93

4.2.2统计学基础95

4.3信息处理的基本方法97

4.3.1信息处理的一般流程97

4.3.2学习策略98

4.3.3统计分析方法99

4.3.4机器学习方法100

4.3.5神经网络与深度学习104

4.3.6模型评价107

4.3.7模型构建工具109

4.4化学信息处理111

4.4.1化学分子结构表达112

4.4.2分子结构的数学描述115

4.4.3分子相似性计算118

4.4.4预测模型构建119

4.4.5虚拟化合物库设计121

4.5生物信息处理123

4.5.1序列分析124

4.5.2蛋白质结构预测125

4.5.3同源模建127

4.5.4序列比对和结构预测的在线资源和工具128

本章小结129

思考题129

参考文献130

拓展阅读131

第5章传统药物设计方法132

5.1概述132

5.2先导化合物的发现133

5.2.1基于天然产物活性成分发现先导化合物133

5.2.2基于内源性生物活性物质发现先导化合物134

5.2.3基于药物的副作用发现先导化合物135

5.2.4基于药物的代谢作用发现先导化合物136

5.2.5化合物库筛选发现先导化合物136

5.2.6其它途径137

5.3先导化合物优化原则137

5.4生物电子等排原理138

5.4.1“生物电子等排体”的由来138

5.4.2生物电子等排体的类型139

5.4.3生物电子等排原理的应用140

5.5前药原理142

5.5.1前药的定义及基本特征142

5.5.2前药设计时需要考虑的问题143

5.5.3前药原理的应用144

5.6拼合原理146

5.7其它先导化合物优化方法147

本章小结149

思考题149

参考文献149

拓展阅读150

第三篇方法篇

第6章药物靶标识别与预测152

6.1概述152

6.2靶标识别与确证153

6.3网络药理学与靶标预测154

6.4基于结构的靶标预测157

6.4.1反向分子对接158

6.4.2反向药效团匹配159

6.5基于配体的靶标预测160

6.5.1相似性搜索160

6.5.2机器学习162

6.6基于网络的靶标预测164

6.6.1基于网络推理方法164

6.6.2药物子结构驱动的网络推理算法168

6.6.3基于随机游走方法170

6.6.4基于基因表达谱方法171

6.7靶标预测方法的应用172

6.7.1药物重定位173

6.7.2活性化合物的潜在靶标预测177

6.8靶标预测的在线资源和工具180

本章小结182

思考题183

参考文献183

拓展阅读186

第7章计算机辅助先导化合物发现187

7.1合理药物设计概述187

7.2分子对接189

7.2.1分子对接基本概念189

7.2.2分子对接的一般流程190

7.2.3配体构象搜索方法191

7.2.4受体柔性处理方法193

7.2.5打分函数194

7.2.6分子对接工具197

7.2.7分子对接的应用198

7.3药效团模建199

7.3.1药效团基本概念199

7.3.2药效团特征199

7.3.3药效团模型的构建201

7.3.4药效团模型的应用202

7.4虚拟筛选203

7.4.1虚拟筛选概念203

7.4.2基于结构的虚拟筛选204

7.4.3基于配体的虚拟筛选206

7.4.4虚拟筛选的应用210

7.5全新药物设计211

7.5.1全新设计的基本概念211

7.5.2全新设计的一般流程212

7.5.3全新药物设计的应用216

7.6应用实例217

7.6.1研究背景217

7.6.2基于结构虚拟筛选发现ERβ选择性配体218

7.6.3基于活性化合物的相似性搜索221

7.6.4ER配体药效团模型构建222

7.6.5采用组合虚拟筛选策略发现新型选择性ERβ配体223

7.6.6研究小结227

本章小结227

思考题228

参考文献228

拓展阅读230

第8章计算机辅助先导化合物优化231

8.1概述231

8.2经典QSAR方法232

8.2.1QSAR基本概念232

8.2.2QSAR发展简史233

8.2.3QSAR的三个支柱235

8.2.4QSAR模型构建步骤239

8.2.5QSAR建模的注意事项240

8.2.6QSAR应用241

8.2.7相关软件和网络资源242

8.33D-QSAR方法242

8.3.1CoMFA方法243

8.3.2CoMSIA方法244

8.3.3基于靶标结构的3D-QSAR方法245

8.3.43D-QSAR应用实例245

8.4基于结构的先导化合物优化252

8.4.1分子模拟技术的应用252

8.4.2基团变换策略253

8.4.3合环开环策略255

8.4.4邻位修饰策略257

8.4.5肽键变换策略258

8.5骨架跃迁259

8.5.1骨架的定义259

8.5.2骨架跃迁的起源和发展259

8.5.3骨架相似性的量度261

8.5.4骨架跃迁的方法分类261

8.5.5骨架跃迁的应用266

8.6基于性质的先导化合物优化266

8.6.1分子骨架库构建266

8.6.2骨架指纹的定义268

8.6.3骨架跃迁的程序实现269

8.6.4ADMET性质优化案例271

本章小结273

思考题274

参考文献274

拓展阅读276

第9章药代动力学性质与毒性预测277

9.1概述277

9.2药物的体内过程278

9.3ADMET预测的一般流程280

9.4药物理化性质预测281

9.4.1脂溶性282

9.4.2水溶性283

9.4.3pKa值285

9.5药代动力学性质预测287

9.5.1吸收287

9.5.2分布291

9.5.3代谢298

9.6药物毒性预测306

9.6.1药物毒理学简介306

9.6.2计算毒理学的出现和发展307

9.6.3毒性预测模型308

9.6.4警示子结构识别314

9.7相关软件和网络资源317

本章小结320

思考题320

参考文献320

拓展阅读325

第四篇应用篇

第10章药物设计应用实例328

10.1概述328

10.1.1基于配体药物设计的成功实例329

10.1.2基于结构药物设计的成功实例330

10.2靶向神经氨酸酶的抗流感病毒药物设计332

10.2.1酶抑制剂设计概述332

10.2.2流感与神经氨酸酶332

10.2.3扎那米韦的设计334

10.2.4奥司他韦的设计335

10.2.5案例启示336

10.3靶向μ阿片受体的新型镇痛药物设计337

10.3.1GPCR配体设计337

10.3.2镇痛药与阿片受体338

10.3.3新型镇痛药的设计过程339

10.3.4案例启示341

10.4靶向MDM2-p53相互作用界面的抗肿瘤药物设计341

10.4.1蛋白-蛋白相互作用341

10.4.2肿瘤与MDM2-p53相互作用342

10.4.3MDM2抑制剂的发现历程344

10.4.4案例启示346

10.5靶向雄激素受体-DNA相互作用界面的抗肿瘤药物设计346

10.5.1蛋白质-DNA相互作用346

10.5.2雄激素受体与前列腺癌346

10.5.3虚拟筛选获得苗头化合物347

10.5.4CADD辅助先导化合物优化348

10.5.5案例启示348

本章小结349

思考题349

参考文献349

拓展阅读351

中文索引/ 352

英文索引/ 357

 

传统上，科学研究方式大体可分为理论研究和实验研究两类。理论研究就像数学或者理论物理学一样，只需要一张纸、一支笔就可以进行；而实验研究则像化学或者生物学一样，一般需在试管或者瓶瓶罐罐中进行，许多时候实验条件还很苛刻，难以达成。进入21世纪以来，随着计算机科学技术的快速发展，高性能计算已进入人们日常生活，以高性能计算为基础的计算机模拟已逐渐发展成为第三类科学研究方式。所谓计算机模拟，是指将需要在试管中进行的化学或生物学实验（其它学科类推），先在计算机虚拟现实的条件下进行仿真预演，以评估将要进行的实验是否会按预期设想进行，并得到预期结果。如符合预期，则可在试管中进一步开展实验，并阐明其微观机制；如不能进行，则分析原因，并进行新的实验设计，以避免实验损耗。因此，计算机模拟得到了越来越广泛的应用，并已全面介入新药研发的各个阶段。2013年诺贝尔化学奖授予三位计算化学家，这充分证明了计算机模拟已与瓶瓶罐罐中的实验研究同等重要了。现在已进入信息时代，大数据与人工智能无处不在，因此，学习计算机模拟技术，对于解决化学和生命科学中的重大问题，对于新药研发，具有十分重要的意义。

药物分子设计是一种典型的计算机模拟。因为药物分子看不见、摸不着，也不能直接拿人体来做实验，因此如何设计既安全又有效的药物分子，任务十分艰巨。通过计算机模拟，可以充分利用前人已累积的海量实验数据，一方面利用人工智能方法发掘数据间的内在联系，建立具有预测能力的计算模型；另一方面可以模拟药物分子在人体内的行为方式和作用机制，从而将具有不良性质的候选药物分子尽早排除，提高成功机率。本人自1991年开始，在中国科学院上海药物研究所跟随陈凯先院士和嵇汝运院士学习计算机辅助药物设计，之后一直从事计算机辅助药物设计相关的科研与教学工作，迄今已有近三十个年头。本人参与和见证了药物设计学在我国的发展和壮大过程，熟悉药物设计学的前沿领域。尤其是从教十六年来，已先后指导了十几位博士生及四十几位硕士生毕业，对药物设计学已有较深刻的理解和认识。

华东理工大学药学院由华东理工大学与中国科学院上海药物研究所合作办学，于2004年9月成立，本人参与了学院初创和学科建设工作，并从建院伊始就确定药物设计学为我们的特色学科方向。我们2005年获批设立药学本科专业，2006年获得药学一级学科硕士学位授予权和药物化学二级学科博士学位授予权，2009年获批设立药学一级学科博士后科研流动站，2011年获得药学一级学科博士学位授予权。我们在最初的药学本科专业课程设置中就将“药物设计学”确定为主干必修课程，并从制药工程专业2004级和2005级中分别选拔11人和12人组建了药学班，从2006年秋季开始试讲药学专业课程。药物设计学放在药物化学和药理学课程之后，在大三下学期即2007年春季开始授课，配套有药物设计实验，至2019年已连续为13届药学专业学生授课。本课程于2007年3月获得校精品课程立项建设，2010年9月获得上海市重点课程立项建设，现已成为华东理工大学药学专业的特色课程。十三年来，我们编写了课程讲义供同学们使用，也选用过几种《药物设计学》教材。但总感觉目前已有的教材尚存在一些不足，难以满足我们的教学需求。一个主要原因就是这些教材都以传统药物设计知识为主，而现代计算机辅助药物设计内容比较陈旧，分量也不够多，这与相关主编几乎都是药物化学家有关，没有直接从事计算机辅助药物设计研究的经历。同时，本人经过十三年的本科教学实践，授课内容也得到不断优化和完善。本人已深刻体会到，要系统学习药物设计学课程，需要学习哪些基础知识，又需要具备什么实践技能，尤其是需要加强基于计算机模拟的药物设计学内容教学，才能适应时代发展的需要。因此，我决心根据自己的讲课心得和体会，编写一本以计算机辅助药物设计为主要内容的本科教材，兼顾传统药物设计知识。目的是让学生熟悉计算机辅助药物设计的基本方法和技能，能自己动手开展简单的药物设计研究。

由于平时忙于教学和科研，前些年还承担有学院管理任务，因此本书写作断断续续，已历时八年之久。由于近年来大数据和人工智能在新药研发中的应用越来越广泛，我感到了时间的紧迫，因此最近一年多来，我的主要任务就是写作本书，直到最近完成了全部书稿的写作。为了与时俱进，我在书稿中增添了大数据和人工智能的相关内容，以满足同学们对新知识学习的渴望。在写作过程中，我也查阅了大量最新原始文献，趁机完成了自己对药物设计学的知识更新。当前，我国新药研发正处在从Me-Too、Me-Better药物向原始创新（First-In-Class）药物转变的关键时期，各大制药企事业单位纷纷设立药物设计部门，急需更多能从事计算机辅助药物设计的专门人才，希望本书的出版能部分满足这种需求，药物设计学在人工智能时代必将大放异彩。

本教材的内容特色是：基于大数据和人工智能技术，突出计算化学和化学信息学、计算生物学和生物信息学方法对现代药物发现的指导作用，强调从源头入手、全程参与进行创新药物设计。同时，我们也强调从基本概念入手，首先介绍药物设计所需要的基本知识，然后介绍计算机辅助药物设计的基本方法和技能，最后介绍应用实例。整体内容力求深入浅出，写作语言力求浅显易懂。尤其是其中的信息学基础、靶标预测、先导化合物发现和优化、药代动力学与毒性预测等章节，大量融入了我们自己的科研成果，也是其它同类教材所缺乏的内容。

在本书写作过程中，本人得到了化学工业出版社的大力支持，以及上海市新药设计重点实验室众多老师和研究生的热忱帮助。其中刘桂霞教授参与了第3章的初稿写作，李卫华教授参与了第7章和第9章的初稿写作，程飞雄博士（现为美国Case Western Reserve University助理教授）参与了第4章和第6章的初稿写作；此外，写作过程中我还参阅了沈杰、李璀、许哲军、初燕燕、胡国平、程飞雄、李晓、张臣、程建昕、李杰、吴曾睿、杨弘宾、蔡迎春等历届同学的博士学位论文相关内容，以及沈喨喨、方菁、邝光林、陈雷、徐聪颖、卞汉平、陈英杰、蔡金亚、孙丽霞、范德方、曹倩倩等同学的硕士学位论文，在此一并表示感谢！特别感谢恩师陈凯先院士从百忙之中抽出时间，阅读本书初稿，提出宝贵意见和建议，并欣然作序，这是对学生的莫大鼓舞和支持！

本书除了可作为药学及相关专业的本科生教材外，也可作为药学及相关专业的研究生教材，还可以供从事药物设计、药物化学、化学生物学、农药设计、生态环境毒理、化学品风险评估等研究的科研人员参考。最后，由于药物设计学发展太快，许多新知识、新概念不断涌现，因此写作难免疏漏；加上时间较紧，书中不足之处在所难免，敬请广大读者朋友批评指正！

唐赟

2019年9月10日于上海华东理工大学