二十世纪生物学的分子革命——分子生物学所走过的路（增订版）

1. 入选2020年全国中小学生阅读指导目录。
2. 本书为国际上具有很大影响的优秀科普读物，被翻译成多种文字。
3. 名著名译：北京大学生命科学学院昌增益教授翻译。
4. 全新增订：本书为增订版，以大量篇幅，增加了分子生物学在21世纪新进展的精彩内容。

     分子生物学的根基是什么？基因的化学本质是什么？细菌遗传学是如何诞生的？物理学家是如何走进分子生物学领域的？双螺旋是如何被发现的？遗传密码是如何被破译的？信使RNA是如何被发现的？癌基因是如何被发现的？生物学与医学的分子化进程如何？发育生物学是如何崛起的？分子生物学如何解释生物演化？系统生物学与合成生物学能取代分子描述吗？
     本书通过对大量科学文献和著名科学家科研工作的分析，对分子生物学在20世纪的兴起和发展作了全面概括和系统描述。从分子生物学的根基开始，把分子生物学的诞生、发展和扩展过程中的核心人物和重要事件串联起来，描绘了一幅波澜壮阔的分子生物学史画卷。本书还深入浅出地分析了这个过程中理论与实验、社会环境与科学环境、各门科学学科之间的交互作用。有助于读者理解近代生命科学的成就和历史，扩大科学视野，培养和提升科学素养。
    本书增订版以大量篇幅，增加了分子生物学在21世纪新进展的精彩内容。

（法）米歇尔·莫朗热(Michel Morange)，法国巴黎高等师范学院生物系教授，著名分子生物学家和科普作家。

译者简介：
昌增益，北京大学生命科学学院教授、博士生导师，国家973项目首席科学家。

目　录
中文版序………………………………………………………………….i
中译者序………………………………………………………………… iii
绪　论………………………………………………………………1
部分　分子生物学的诞生………………………………………9
第1 章　这门新科学的根基 ………………………………………10
第2 章　一个基因一种酶假说 ……………………………………..17
第3 章　基因的化学本质 ………………………………………………..24
第4 章　噬菌体研究小组 ……………………………………………….31
第5 章　细菌遗传学的诞生 ……………………………………………….40
第6 章　烟草花叶病毒的结晶 ………………………………………….49
第7 章　物理学家进入分子生物学领域 …………………………….52
第8 章　洛克菲勒基金会的影响 ……………………………………….61
第9 章　分子生物学中的物理技术 ……………………………………68
第10 章　物理学的角色 ……………………………………………………76
第二部分　分子生物学的发展…………………………………………………….79
第11 章　双螺旋的发现 …………………………………………………………………………………….80
第12 章　破译遗传密码 ……………………………………………………………………………………92
第13 章　信使RNA 的发现 …………………………………………………………………………….105
第14 章　法国学派 …………………………………………………………………………………………113
第三部分　分子生物学的扩展…………………………………………………………………………………125
第15 章　常态科学 …………………………………………………………………………………………126
第16 章　遗传工程 …………………………………………………………………………………………137
第17 章　断裂基因与剪接 ………………………………………………………………………………152
第18 章　癌基因的发现 ………………………………………………………………………………….160
第19 章　从DNA 聚合酶到DNA 扩增 ……………………………………………………………168
第四部分　超越分子生物学？…………………………………………………………………………………177
第20 章　生物学与医学的分子化 ……………………………………………………………………179
第21 章　蛋白质结构 ……………………………………………………………………………………..191
第22 章　发育生物学的崛起 …………………………………………………………………………..200
第23 章　分子生物学与生物演化 ……………………………………………………………………211
第24 章　基因疗法 …………………………………………………………………………………………225
第25 章　RNA 的中心位置 ……………………………………………………………………………..236
第26 章　表观遗传学 ……………………………………………………………………………………..247
第27 章　测定人类基因组的序列 ……………………………………………………………………258
第28 章　系统生物学及合成生物学 ………………………………………………………………..269
第29 章　分子生物学中的图像、示意图及隐喻 ………………………………………………279
总体结论…………………………………………………………………………………………………………………290
附录：术语定义………………………………………………………………………………………………………292
注　释…………………………………………………………………………………………………………………….296

中译者序

历史学家可能感叹于人类在20 世纪所经历的两次残酷世界大战。但作为生物科学工作者，我惊叹于20 世纪我们对生命现象认识的深入。正是在这个世纪，发生了生物学的分子革命，我们对生命的认识进入到分子水平，蛋白质、核酸（DNA 和RNA）、糖类、脂类、代谢小分子等成为我们描述生命现象的常用词汇。
这也使人类的生活发生了翻天覆地的变化。这些进步和变化，生活在19 世纪的人们可能难以预料。
人类一直在与瘟疫斗争，但到现代才知道它们是由病毒或细菌引起的。面对新冠肺炎这场新的瘟疫，中国科学家在仅仅几周时间内，就鉴定出一种新型冠状RNA 病毒为病原体，测定出其全基因组序列，并在此基础上推断出其编码蛋白质的种类及各种蛋白质的氨基酸序列。更为重要的是，基于病毒RNA 的精确序列，建立了专一检测这种病毒的聚合酶链式反应（PCR）方法，使得我们可以快速检测任何个体是否携带这种病毒！这完全依赖于分子生物学革命所提供的理论和技术体系。这为我们有效地控制这场瘟疫（特别在中国）所做出的贡献，是分子生物学研究成果造福人类的一个极佳范例。
然而，大约在100 余年前，当人类面临1917—1918 年发生的西班牙流感时（被认为起源于美国），我们对病毒这种主要由核酸和蛋白质组成的、比细胞小很多的微小颗粒的认识刚刚开始，更是无法像今天这样快速鉴定和检测它。在病毒面前，人类显得那么无能为力，除了恐慌还是恐慌。西班牙流感导致全世界死亡人数多达5000 万，感染人数达几亿！更早期由天花病毒和鼠疫杆菌等导致的瘟疫死亡人数甚至远超5000 万（记住，那时的世界人口比现在少多了）。我们今天的笃定和自信与我们祖先的慌乱和无助形成鲜明对比，这正是生命科学，特别是分子生物学的进步所带来的变化！
分子生物学主要关注两类重要生物大分子：蛋白质与核酸。像糖类、脂类及其他类型的生物分子则由生物化学所关注。这些分子通过相互协调、相互作用而构成极其复杂而高效的生命现象。
生命科学，特别是生物化学与分子生物学，之所以能达到目前水准，是因为利用了来自物理学、化学，甚至数学的理论和实验方法。很多物理学家和化学家直接参与了这场生物学的分子革命。通过这场革命，我们对遗传、代谢、个体发育、癌症发生、细菌和病毒感染等生命现象本质的认识大大提高。
从这场分子革命中，我们也认识到，认识复杂生命现象采用合适（往往是简单的）模式系统的重要性。比如认识遗传物质的化学本质，一开始研究的对象是植物和动物，但难以奏效。正是通过将侵袭细菌的病毒（噬菌体）作为研究对象，才使得科学家很快找到令人信服的证据——原来遗传信息的载体不是20 世纪开始几十年所认为的蛋白质，而是DNA 这种被认为结构过于单调、简单的大分子！
本书作者生动记述了这些物理学家、化学家参与这场生物学分子革命的精彩故事。
然而，书中提及的科学家大多来自欧洲、美国及日本等。尽管也提及了几位华人科学家，但他们都是海外华人，无一来自中国本土（个别中国本土科学家的贡献我以译注形式进行了补充）。我希望再过一百年，在科学史书籍中会出现来自中国本土科学家的名字。希望寄托在现在的青年学生身上。
如何开展更具原始创新的科学研究，将是中国科学面临的一个重要挑战。在这方面，本书提供了很多启示，值得我们去领会。科学创新是一种意识和习惯，也需“从娃娃抓起”。中国要复兴，如果没有一流科学与技术的原创成果则难以实现。这可能是教育部将此书列入中学生阅读指导目录的原因。我一直认为，学习的境界是“读到书中没写的，听到他人没讲的”。希望学生们能以这样一种标准来阅读这本书。
生命科学是一个值得青年人喜爱并投入的科学领域。然而，我们对生命的认识仍旧肤浅，这影响了我们对很多疾病的有效防止（如癌症和病毒类传染病）。21 世纪被说成是生命科学的世纪，这反映的不是生命科学的进步，而是它仍然落后。生命现象很神奇，与人类健康和生活息息相关，我们必须全力去认识它。华夏文明是人类历史上延续至今的文明。凭借我们深厚的文化底蕴，我们一定要，也一定能在未来的生命科学领域取得优异成绩！
本书初于1994 年以法文出版，然后由英国的马修·科博（Matthew Cobb）教授翻译成英文，于1998 年出版（原书名为A History of Molecular Biology）。依据这个英文版本，我将其翻译成了中文版《二十世纪生物学的分子革命：分子生物学所走过的路》，于2002 年出版。目前这个新版本于2021 年出版，它经过了作者的大幅修改，增加了多个章节，总结了分子生物学的进展，书名也更改为The Black Box of Biology：A History of the Molecular Revolution《生物学黑箱：一部分子革命史》。但根据该书的内容，我觉得合适的书名是《二十世纪生物学的分子革命：分子生物学所走过的路》，故仍沿用2002 年中文版的书名。
2009 年8 月，我邀请本书作者米歇尔·莫朗热（Michel Morange）教授到上海参加第21 届国际生物化学与分子生物学联盟学术大会（The 21st IUBMB Congress），从此成为朋友。书中合影即为当时所拍。
我特别感谢米歇尔·莫朗热教授为此书的中文版专门撰写序言。
书中引用了一些非英文（主要是法文）文献，我非常抱歉无法将这些文献的题目翻译成中文。在此，我要特别感谢北京大学出版社编辑唐知涵女士和我的助理于春燕女士，她们在本书人物中文译名确认和参考文献格式整理方面提供了热心帮助。
昌增益
2020 年8 月22 日
于北京大学燕园

第1 章　这门新科学的根基
20 世纪伊始，当生物化学取代了一系列可以被粗略地归类在生理化学这个名称下的研究领域时，一门新的科学出现了。1 与其前身不同的是，这门新的生物化学为医学提供了诊断的科学方法；作为一门基础科学，它试图揭示生物体内分子被转变的方式。
次真正的生物化学实验在1897 年进行。当时，通过使用不含细胞的酵母抽提液，德国化学家爱德华·比希纳（Eduard Buchner）在活的生物体之外成功地实现了将糖转化为酒精的发酵过程。这一发现特别重要，因为在40 年前，法国科学家巴斯德曾经争辩说，发酵过程代表着生命的“符号”或“标记”。
生物化学在两个方向得到了发展。一方面它研究了生物体内分子（尤其是糖）的转变。另一方面，它鉴定了蛋白质（包括酶）的特征，而它们不仅是生命的关键组分，也是生物化学家所关注的使生物体内分子发生转变的主体。
20 世纪前半叶对生物化学而言是一个重要时期。这一期间的标志性成果包括，揭示了主要的代谢途径——糖酵解途径、尿素循环、三羧酸循环?等，并对细胞呼吸现象开展了大量研究。与此同时，物理化学领域的进展导致在生物体外对酶活性开展研究的系统被创建。一种对酸性的量化标度（pH）被建立，正如可以重现细胞内液体介质特性的“缓冲溶液”的建立。这些进展为研究酶催化的动力学行为的基本原理——酶学——奠定了基础。它们也使得稳定酶的活性，从而对酶进行纯化成为可能。相应地，纯化后对酶的结晶又使人们能够研究酶的结构。
在20 世纪前20 年的生物化学领域，被称为胶体理论的内容占据一种主导地位。在化学与生物学交界处，该理论探究了被称为物质一种新状态——胶体——的存在，它被认为是一种为生命所特有却可以被物理学和化学所研究的物理化学性质。该理论的边界模糊而不确定，一系列带有该理论特征的研究现在被认为是物理化学领域的经典。尽管胶体理论早已被人们遗忘，但它在当时极其重要。的确，几次诺贝尔奖被授予给了胶体研究领域！我们现在知道，这种理论在多个方面都是完全错误的。该理论的关键性假设之一是，当质量分子低的简单分子组合在一起时，胶体就形成了。胶体理论的支持者认为，大分子不可能存在，只有小分子聚合体才可能存在。
胶体理论的支持者和反对者之间的一场重要争论，发生在当合适的技术被建立之后对分子质量的测定方面。对蛋白质和酶的结晶形式的分离以及利用这些晶体获得的X 射线衍射图像表明，这些生物组分具有清晰界定的结构，而这与胶体理论不吻合。
这些争辩以及新的科学发现所导致的结果是，胶体理论逐渐被大分子理论所取代。“大分子”（macromolecule）这个术语1922 年由德国化学家赫尔曼·斯托丁格（Hermann Staudinger）引入，它用于描述其原子通过强的化学键连接在一起的高分子质量的分子。
在生物化学历史中以及后来的分子生物学的发展中，另一关键概念是“专一性”（specificity）。专一性初描述的是酶辨识其所作用的特定分子（即底物）的化学结构的能力。这个被认为是生物分子所独有特性的概念，在20 世纪上半叶的生物学中无所不在，但今天不太常见。专一性这个概念是1890 年由德国化学家埃米尔·费歇尔（Emil Fischer）首次清楚提出的，他曾对蛋白质开展过广泛研究。为了阐明专一性这个概念，费歇尔用了锁和钥匙进行比喻——底物与酶之间的相互作用可以类比为一把钥匙与一把锁之间的相互作用。
所有生物分子都具化学专一性这个概念，在免疫系统的研究中得到了为惊人的发展。免疫学家们很快就将酶- 底物之间的相互作用与抗原- 抗体之间的相互作用进行了类比。
在德国生物学家保罗·埃利希（Paul Ehrlich）提出免疫响应的模型等见解之后，对抗体的化学研究——免疫化学——在20 世纪上半叶通过卡尔·兰德施泰纳（Karl Landsteiner）的领导而发展起来。6 作为一位奥地利籍并在纽约的洛克菲勒研究所工作过的免疫学家，兰德施泰纳向动物体内注射了不同的分子，然后研究了动物体针对这些分子所产生的抗体。其结果令人难忘：无论所注射分子的化学本质如何，只要它们与载体大分子偶联在一起，那么动物机体就能够产生针对这些化学分子的专一性抗体。
兰德施泰纳对所注射物质进行了一定的分子改造，结果表明，动物机体可以识别这些细微的变化，并合成了可以与这些新的被改造过的分子特异结合的抗体，揭示这种分子识别的专一性乃动物本身的固有特性。本身就是一门独立学科的免疫化学，被证明是用于研究一种生物的不同组分——一个之前由生理学和解剖学占主导地位的学科——的有效工具。如果一种动物被注入了从其他种类生物中提取出来的一种特定蛋在德国生物学家保罗·埃利希（Paul Ehrlich）提出免疫响应的模型等见解之后，对抗体的化学研究——免疫化学——在20 世纪上半叶通过卡尔·兰德施泰纳（Karl Landsteiner）的领导而发展起来。作为一位奥地利籍并在纽约的洛克菲勒研究所工作过的免疫学家，兰德施泰纳向动物体内注射了不同的分子，然后研究了动物体针对这些分子所产生的抗体。其结果令人难忘：无论所注射分子的化学本质如何，只要它们与载体大分子偶联在一起，那么动物机体就能够产生针对这些化学分子的专一性抗体。
兰德施泰纳对所注射物质进行了一定的分子改造，结果表明，动物机体可以识别这些细微的变化，并合成了可以与这些新的被改造过的分子特异结合的抗体，揭示这种分子识别的专一性乃动物本身的固有特性。本身就是一门独立学科的免疫化学，被证明是用于研究一种生物的不同组分——一个之前由生理学和解剖学占主导地位的学科——的有效工具。如果一种动物被注入了从其他种类生物中提取出来的一种特定蛋白质的话，那么它就会产生针对这种异源蛋白质的特异性抗体。于是，利用这种免疫学识别中的专一性就能有效揭示，某种生物体中的蛋白质等化学组分的特异性。
1936—1940 年，对专一性这一概念的理解发生了实质性变化，从一种生物学的概念逐渐演化成了一种被称为立体化学的概念。这种快速发展对于在物理化学水平解释有机体的特异性是不可或缺的，而这一发展是兰德施泰纳与美国化学家莱纳斯·鲍林（Linus Pauling）相遇的结果。7 兰德施泰纳希望就动物体针对被注射的分子所产生抗体表现出来的专一性进行化学解释。对于想研究生物分子的鲍林而言，兰德施泰纳的研究结果是用来表征使抗原和抗体之间发生特异相互作用的化学键的极佳材料。
当时，鲍林已经因为将量子力学应用于分子研究而知名。 奥地利物理学家薛定谔（Erwin Schrödinger）的理论研究，与沃尔特·海特勒（Walter Heitler）和弗里茨·伦敦（Fritz London）将量子力学应用于理解氢分子结构的工作一起，都表明化学键的形成可以通过量子力学来解释，并且还能通过参与化学键形成原子的结构来进行预测。然而，所涉及的计算如此困难，以至于新的量子理论并不能被应用于对复杂分子的认识。
鲍林简化了这些计算，并通过使用很多案例揭示，量子力学可以解释化学键的存在与特征。他后来又把这一工作延伸到了一些计算所得出的键长与键强与实际测定的值不匹配的分子上。鲍林提出，这种出入是由于这些分子在几种不同的结构形式之间“共振”而产生。这种观察到的差异是分子处于两种形式之间的一种平衡状态的直接反映，这样能产生共振能量。鲍林利用这种见解重新解释了先前的实验结果，尤其是那些来自X 射线衍射晶体学的。他这种半经验性的研究方法——不断在结构研究与从量子力学原理衍生来的简单理论规则之间进行切换——赋予化学一种新的形式。鲍林的个性、超凡魅力和他在教学方面的天赋也在这种转变过程中发挥了重要作用。
这项研究方法致使鲍林能够将强的共价键与弱的化学键予以区分。强键被经典地称为化学键——它们源自两个原子之间共享电子。弱键——比如氢键和离子键——由原子与原子间部分地共享其电子而形成；后者尽管被这样称呼，但它们在生物学中扮演重要角色。