创新药物研究基础与关键技术译丛–药物溶出试验、生物利用度和生物等效性：科学、应用及未来

本书主要内容可以分为四大部分，第1部分为药物溶解和溶出的基本原理和应用，包括药物溶出试验的基本原理和基本应用（概述）、溶解度/溶出度/渗透性和分类系统、理解溶解力学（数学模型和模拟）、溶出试验方法（必要性是成功之母）；第2部分为药物溶出试验方法，包括药物系统溶出试验要点、药物剂型的生理相关溶出/释放试验方法开发、仿制药开发中的溶出试验（方法、要求和监管预期/要求）、溶出试验中的自动化（近期进展和持续挑战）、为制剂溶出试验制定基于临床治疗安全性的QC质量标准、生物类似药（仿制药的新兴领域-溶出试验的作用）；第3部分为生物利用度和生物等效性相关内容，包括生物利用度（BA）和生物等效性（BE）的基础和在制剂开发中的应用、生物利用度预测软件（是炒作还是现实）、成功的生物等效性研究（当前的挑战和可能的解决方案）、揭开从溶出度预测生物利用度的秘密；第4部分为溶出数据分析和体内外相关性，包括溶出/释放试验数据（曲线）的要求和监管预期、体外-体内相关性（IVIVC）面临的挑战、IVIVC在药物开发中的挑战和独特应用、超越指南-通过创造性的溶出数据解读来说服监管机构、基于溶出数据的制剂专利性（知识产权考量）。

《药物溶出试验、生物利用度和生物等效性：科学、应用及未来》全书共19 章，主要内容包括：药物溶解和溶出的基本原理和实际应用；药物溶出试验方法；生物利用度和生物等效性相关内容；溶出数据分析和体内外相关性等。《药物溶出试验、生物利用度和生物等效性：科学、应用及未来》有助于药物研发从业人员更好地理解溶出试验的作用以及与体内生物等效性试验的相关性，从而更好地开展药物溶出试验，充分发挥体外溶出试验在药物研发中的作用，提高生物等效性试验的成功率。

无

第1章 药物溶出试验：基本原理和实际应用001
1.1 引言001
1.2 过去120多年的溶出科学002
1.3 溶出试验的基本原理004
1.4 影响溶出试验的因素005
1.5 药品生命周期：溶出的作用008
1.6 溶出试验：是灵丹妙药还是徒有其表? 009
1.7 本书的必要性010
1.8 总结011
参考文献011

第2章 生物利用度和生物等效性：制剂开发的基础和应用014
2.1 引言014
2.2 定义015
2.3 生物等效性试验：基础、进展和全球视角016
2.3.1 BA/BE研究设计018
2.3.2 样本量020
2.3.3 BE (接受)标准和统计学考量021
2.3.4 生物等效性研究：建模和模拟的作用023
2.3.5 BE的替代025
2.3.6 基于PD终点的和基于临床终点的BE评估026
2.3.7 监管要求028
2.4 当前的挑战和解决方案(对第14章的理解) 030
2.5 总结030
参考文献031

第3章 溶解度、溶出、渗透性和分类系统037
3.1 引言037
3.2 定义038
3.3 溶解度与溶解：哪一个是开发的关键? 039
3.3.1 溶解理论040
3.3.2 溶解度：药物开发的挑战! 043
3.3.3 增加溶解度：目的、理论和实际考虑! 047
3.4 溶出：固有溶出VS表观溶出047
3.4.1 溶出理论048
3.4.2 固有溶出与表观溶出049
3.5 渗透性与渗透(过程)：生物有效性的关键! 050
3.6 分类系统：理论与实用性考量! 051
3.7 总结053
参考文献053

第4章 溶出机制的理解：数学模型与模拟059
4.1 引言059
4.2 溶出机制：理论、假设和现实检验060
4.3 溶出理论/模型062
4.4 溶出机制(模型依赖法) 063
4.4.1 零级模型063
4.4.2 一级模型(Gibaldi-Feldman模型) 063
4.4.3 Makoid-Banakar模型063
4.4.4 Hixson-Crowell模型065
4.4.5 Higuchi模型065
4.4.6 Baker-Lonsdale模型066
4.4.7 Korsmeyer-Peppas模型066
4.4.8 Hopfenberg模型067
4.4.9 Gompertz分布模型067
4.4.10 El-Yazigi模型068
4.5 溶出机制(非模型依赖法) 068
4.5.1 Weibull分布模型068
4.5.2 统计平均时间模型069
4.5.3 其他基于统计回归的模型0694.5.4 序贯模型069
4.5.5 密度泛函理论(DFT) 070
4.6 溶出数学模型的相关性070
4.7 有目的的建模和模拟071
4.8 总结072
参考文献072

第5章 溶出试验方法：发明源自需求075
5.1 引言075
5.2 溶出试验方法的需求076
5.3 溶出试验方法077
5.3.1 溶出科学078
5.3.2 内在和表观溶出方法079
5.3.3 药典方法与监管视角的对比081
5.3.4 预测性试验方法和“生物相关性溶出”方法086
5.4 发明源自需求093
5.4.1 包括药物洗脱支架在内的控释注射系统093
5.4.2 口腔用药物制剂096
5.4.3 吸入产品099
5.4.4 半固体药物系统[包括透皮给药系统(TDDS)] 100
5.4.5 基于纳米技术的系统：纳米生物医药制剂102
5.4.6 其他104
5.5 永无止境的奋斗104
5.6 总结105
参考文献105

第6章 药物系统溶出试验的要点113
6.1 引言113
6.2 药物系统溶出试验的目的114
6.3 口服固体制剂114
6.3.1 常释/速释口服固体制剂115
6.3.2 调释口服固体制剂121
6.3.3 高端/创新调释口服固体制剂131
6.4 口服液体制剂1346.5 非口服制剂137
6.5.1 外用制剂137
6.5.2 注射剂145
6.6 基于纳米技术的药物递送系统149
6.7 保健品和天然产物150
6.8 结论：需要进行有目的溶出/释放试验! 152
参考文献153

第7章 溶出/释放试验数据（曲线）：要求、分析和监管预期161
7.1 引言161
7.2 学术探索162
7.3 早期开发163
7.4 药物开发阶段164
7.5 比较分析166
7.6 总结169
参考文献170

第8章 溶出试验自动化：近期进展和持续挑战173
8.1 引言173
8.2 溶出试验自动化：为什么要自动化以及什么需要自动化? 174
8.3 溶出试验自动化面临的挑战180
8.4 溶出试验自动化的未来展望180
8.5 总结182
参考文献182

第9章 体外-体内相关性：挑战的来源184
9.1 引言184
9.2 基本模型、方案和假设185
9.3 IVIVC的确定机制189
9.4 BSC和IVIVC 191
9.5 新药开发与仿制药开发中的IVIVC 192
9.6 局部/透皮给药系统中的IVIVC 193
9.7 非线性IVIVC 194
9.8 IVIVC预测误差的验证195
9.9 药品生命周期中的IVIVC：最终目标是什么? 195
9.10 总结196
参考文献197

第10章 药物制剂的生物相关溶出/释放试验方法开发200
10.1 引言200
10.2 BDM 开发的一般考虑201
10.3 口服给药系统201
10.3.1 胃肠(GI)生物相关因素模拟中的挑战：运动和流体力学203
10.3.2 口服给药系统的生物相关溶出介质204
10.4 吸入给药系统205
10.5 注射药物递送系统208
10.6 其他给药系统209
10.7 路线图209
10.8 总结211
参考文献211

第11章 生物利用度预测软件：虚拟还是现实！ 217
11.1 引言217
11.2 在药品开发中对模拟和预测的需求218
11.3 体内性能的模拟和预测：进退两难的境地! 220
11.4 生物利用度(BA)/生物等效性(BE)模拟软件：它们可以实现及不可实现的方面! 221
11.5 BA 预测软件潜在效用的局限性与价值226
11.6 总结227
参考文献227

第12章 IVIVC 在药物开发中的挑战和独特应用229
12.1 引言229
12.2 USP<1088>和美国 FDA 行业指南(1997)：操作挑战230
12.3 IVIVC的应用233
12.4 前瞻性IVIVC 234
12.4.1 背景235
12.4.2 过程235
12.4.3 应用237
12.5 回顾性IVIVC：监管机构问询的答复! 239
12.6 总结242
参考文献243

第13章 仿制药开发中的溶出试验：方法、要求和监管预期/要求246
13.1 引言246
13.2 仿制药开发过程：溶出试验的作用247
13.2.1 处方前研究248
13.2.2 原型处方249
13.2.3 前瞻性开发：以BE为目标的IVIVC! 250
13.2.4 预BE研究和正式BE研究251
13.3 仿制药系统：溶出的作用252
13.3.1 常见的PⅢ制剂———首仿申请252
13.3.2 PⅣ制剂253
13.3.3 探索505(b)(2)机会255
13.3.4 差异化产品和/或渐进式创新258
13.3.5 超级仿制药258
13.3.6 复杂仿制药259
13.4 仿制药：成品———溶出试验的作用260
13.4.1 暂时批准到最终批准：设置质量控制标准! 260
13.4.2 生物等效性豁免：全球性思考和视野! 260
13.4.3 监管问询与答复264
13.5 总结265
参考文献266

第14章 成功的生物等效性研究：当前的挑战和可能的解决方案！ 268
14.1 引言268
14.2 认识挑战和克服挑战的方法! 269
14.2.1 口服制剂271
14.2.2 窄治疗指数药物274
14.2.3 局部制剂275
14.2.4 经口吸入药物制剂280
14.2.5 复杂仿制药282
14.2.6 保健品和天然药物284
14.3 总结284
参考文献285

第15章 超越指南：通过创造性的溶出数据解读来说服监管机构291
15.1 引言291
15.2 监管指南：阅读与理解! 292
15.3 注册提交：前提和期望293
15.4 应对监管问询/缺陷：高效且令人满意的答复294
15.5 赢得申辩：成功的3C原则! 296
15.6 案例研究297
15.7 总结299
参考文献299

第16章 生物类似药：仿制药的新兴领域——溶出试验的作用301
16.1 引言301
16.2 仿制药、(生物)改良药和生物类似药302
16.3 监管审批流程(简要)：关注有效性! 303
16.4 溶解度和溶出试验的作用305
16.5 总结307
参考文献307

第17章 基于溶出度数据的药品可专利性：知识产权考量309
17.1 引言309
17.2 可专利性和专利程序(简介)：科学家的视角310
17.3 药品：可专利性和溶出试验的作用312
17.4 可专利性：双刃剑314
17.5 总结315
参考文献316

第18章 为成品溶出试验建立基于临床治疗安全的QC 标准317
18.1 引言317
18.2 关键质量属性(CQA)：体外溶出作为一项QC试验的作用318
18.3 药品临床性能：充分的或可预测的! 319
18.4 临床相关质量标准(CRS)：基础与挑战! 320
18.5 理想主义、实用主义与现实主义325
18.6 总结328
参考文献328

第19章 解开根据溶出预测生物利用度的秘密330
19.1 引言330
19.2 IVIVC的模型和目标331
19.3 从溶出预测生物利用度时遇到的挑战332
19.4 当下的工作进展334
19.4.1 数学建模：局限性和迷惑性334
19.4.2 BCS及其与制剂溶出性能的关系335
19.4.3 f1 和f2 参数的应用(或缺失) 335
19.4.4 溶出度数据库、机构推荐和药典各论336
19.4.5 溶出试验设备(选择对比!) 336
19.4.6 生物生理相关溶出介质的出现337
19.4.7 当下局面的遗漏之处338
19.5 未来的工作方向，前进之路中缺失的一环! 338
19.6 IVRT、IVPT、PBPK和PBAM 的出现340
19.7 总结342
参考文献342

英文版前言
活性药物成分(active pharmaceutical ingredient，API)通常不会被受试者(人或动物)单独服用以评估其生物功效(即生物有效性)，它总是与辅料混合制成一个处方并最终以一种剂型形式(药品)被服用，以满足其体内外性能方面的质量要求。无论药品为何种剂型(固体制剂，如散剂、片剂、胶囊剂等；液体制剂，如混悬剂、洗剂等；半固体制剂，如软膏剂、乳膏剂等)，当它被受试者(人和/或动物)使用以测定其最终系统利用率[对于体内吸收，即为生物利用度(bioavailability，BA)]时，如果API以其固体形态存在，它必须从制剂溶出到生理介质中，即体内溶出。溶出后的药物随后通过生物表面被吸收(体内吸收)，使药物进入体循环，从而影响BA。综合来说，这样一个过程通常被称为给药剂型的整体生物有效性。因此，人们已经意识到体内溶出是体内吸收的前提条件，进而会影响给药制剂(药品/剂型)的生物有效性。
药品的设计和开发仍然被认为是一门艺术，而不仅仅是科学! 然而，清楚而全面地了解影响制剂设计和开发的众多因素，包括体外和体内的评估，是成功开发药物制剂的关键。制药科学家，特别是制剂科学家，应不断追求在药物开发过程中实施恰当举措，使最终制剂(成品)符合生物有效性及最终临床有效性的预设标准。
药物剂型的开发往往需要合理科学的多学科方法，以及将这些方法结合起来所需的技术能力。虽然制剂开发的主要目标是满足预设和/或期望的BA (或生物有效性)要求，但显然由于成本、时间及可用资源有限，不可能对每一个处方进行BA 评估。因此，在药物开发过程的各个阶段，可以利用许多前瞻性的、可能与生物生理相关(生物相关性)的试验，例如体外溶出试验，来进行处方筛选。这样一来，如果能恰当地使用这种替代性试验，就可以大大增强各种制剂设计、开发和评估的成功概率。因此，以生物有效性为中心的药物产品设计、开发和评估，尤其关注药物开发中溶出试验的作用，有着极其重要的意义。
仿制药的开发过程，尤其是能成功证明生物等效性(bioequivalence，BE)的仿制药开发，从处方筛选到决定采用哪个处方来进行BE评估，在很大程度上依赖于体外溶出试验。此外，体外溶出试验还被用来证明符合处方比例相似规格制剂的生物豁免标准，以及验证药品上市后生产过程中发生的不同程度变化。而且，体外溶出试验还经常被用来答复评审部门针对产品体外溶出及体内有效性的质量性能方面提出的询问。
在标准临床条件下，分别单剂量服用两种药物制剂后，如果二者的生物利用速率和程度基本相似，就可认为这两种药物制剂具有生物等效性。有关生物利用度和生物等效性的表述看似简单明了，但多年来在制药和临床领域引起了相当大的争议，而建立生物和临床等效性伴随的经济因素使争议更加复杂。鉴于我们对药品生物等效性基本考虑的广度和深度理解不够，现已颁布众多条例和全球法规，并报道了同样数量甚至更多的相关解读和意见。
为复杂仿制制剂设计生物等效性研究时，往往会面临一些挑战。虽然严格基于两个制剂之间相似的生物有效性及其临床和治疗等效性的仿制药生物等效性显然是更可取的，但是，设计以临床终点评估的生物等效性研究似乎逐渐成为两种产品之间一致性评价的工具。尽管已经符合监管要求，但各监管机构仍要求在提交“成功的”生物等效性研究数据中作进一步说明。为了应对这些挑战，人们必须采用一种“创造性”的方法，既要有科学依据，又要有说服力。
全球化监管和技术视角解决了设计、开展和展示成功BA/BE研究中的各种挑战，包括向各种监管机构问询做出令人满意和信服的答复，通过技术信息和案例研究的合法结合提交结果/数据。需要特别注意的是与复杂仿制药BE相关的错综复杂的问题。
溶出试验显然是药品生产质量管理规范中一个常规的质量控制程序。然而，溶出试验既可以前瞻性地用于开发具有适当药物释放特性的制剂，也可以回顾性地用于评估一种剂型是否以规定/预定的速率和程度释放药物。这两种用途所依据的共同主要假设是，溶出试验即使不能预测也能充分代表药物的生物学性能，即BA。
到目前为止，体外溶出试验似乎是预测体内生物利用度最可靠的方法。尽管官方试验数据有很大的实用价值，但人们已经认识到仍然有必要进行与生物利用度更直接相关的试验。人们做了许多尝试来了解、开发和潜在地量化溶出和生物利用度之间的相关性。此外，还有一些药典说明和法规指南为建立和证明这种相关性提供了帮助和指导。然而，体外-体内相关性(IVIVC)似乎仍然难以捉摸，只在少数情况下才有可能被理解。因此，应不遗余力地关注如何克服这种挑战——通过案例研究概念性和实践性地理解IVIVC及其在药物开发和上市中的应用，并确保这种尝试能产生简化的切实可行的方法——这不仅是必要的，也是早该进行的。
《生物制品价格竞争与创新法案》(BPCI)为证明与美国食品药品管理局(FDA)上市许可(批准)的参比物具有生物相似性或可替换性的生物制品创建了一个简化审批流程[美国《公共卫生服务法》(PHS)第351(k)条]。该生物制品与参比物高度相似，尽管无活性组分存在小的差异，但在临床上与参比物在安全性、纯度和效价方面没有显著差异。因此，生物相似性的判断依据是所展示的“证据整体性”(Totality of Evidence)：将各种类型的信息(开发方案的广度和深度)整合，并最终得出该生物制品与已批准的参比物是(或不是)生物相似的总体评估。其中一个主要判断标准是拟申报生物类似药的结构性和功能性特征。在此背景下，溶出可以在拟申报生物类似药的功能性特征等方面发挥关键作用。因此，生物类似药作为仿制药的新兴领域，应探索溶出试验在其开发和评价中的作用。
在过去的十年中，溶出试验在药物开发中已经从一个确保药品批间质量的简单方便的常规试验，发展到通过证明IVIVC来预测药品生物有效性的复杂应用。溶出试验现在已经进入知识产权(IP)学科领域，具有知识产权发明的新颖性及创新性信息会得到保护。这些发明往往价值“数百万美元”，批准它们是否有效和/或是否侵权则是基于溶出科学和应用原则这一令人信服的依据。溶出试验在IP中的作用已转化为保护发明人的专属权利，即在一项专利中基于药品的溶出性能对所定义的发明进行说明。
需要解决的根本问题是：溶出、过程和结果能否单独或联合起来提供足够的新颖性和创新性的信息从而获得专利? 此外，人们普遍认为，“新”药是可以获得专利的，但这种“新”药的专利性更多的是基于其某些独特的方面———功能和/或结果。因此，需要探讨药品及其基本溶出数据的专利性。
同样重要的是，药物开发过程往往受制于证明其是否符合监管要求。另一方面，监管机构也在不断协调各项要求来尝试简化这一过程。例如为行业提供指南，从而将所谓的“神秘”和/或监管要求的复杂性降到最低。虽然监管机构的主要目标是确保上市申请(药品)的安全性和有效性，但证明和获取批准的途径有时是非常令人生畏的，因此，通用的以及与溶出试验有关的指南非常重要。它们有价值，且附带免责声明。然而，在溶出数据解读和数据完整性方面，遵守这些指南往往具有挑战性。因此，必须关注如何通过案例研究来克服数据解读和数据完整性方面的挑战，同时要确保这种尝试不会导致另一个指南的出现。在这样做的时候，我们必须超越“机构建议和指南”，同时对溶出数据(如果不具有说服力)做出令人信服的合理解释，以使监管机构能够接受。
最后，探索体外溶出试验在预测药物制剂体内(生物)有效性方面的作用时，要关注这两个原始问题：我们从哪里来? 我们要去哪里? 大量的信息集中在试图预测各种固体制剂的有效IVIVC上。人们经常注意到，当体外参数和体内参数之间确实存在这种相关性时，其价值有限，因为这些参数之间没有明确的关系。因此，好的相关性是难以捉摸的，人们应该选择可接受的相关性!
在过去的三十年里，通过数学建模、生理相关(介质)溶出试验以及药典和/或机构建议/指南等，采用了各种多学科方法来应对基于IVIVC生物利用度预测有关的挑战，并取得了不同程度的成功。重要的是要认识并理解溶出是生物利用度的先决条件，而不是生物利用度本身! 为全面理解所谓的IVIVC，需要了解药物的溶解性和渗透性与药物的体内溶出同样重要。在这样做的时候，应将丰富的经验与当前为提高溶出试验生物利用度预测能力而采用的做法相结合。现在的首要问题是：我们应该做什么? 在这个过程中，跳出固有思维对于提高实现可接受(如果不是真正好的)相关性的可能性至关重要，该相关性基于以自我省视为准的主观途径，通过药物的体外溶出试验来预测生物利用度。
毫无疑问，通过证明药物制剂的生物有效性(生物利用度和生物等效性)和质量性能，药物溶出试验已被认为是药物开发过程中不可或缺的一部分。在过去的一个世纪里，文献报道了对溶出技术科学的理解及其在药物开发中的应用，涉及从分子基础到先验地模拟生物有效性的高级水平，再到药物制剂的临床评价。此外，本书还探讨了溶出试验在生物类似药开发中的作用；介绍了分析和解释溶出试验数据(结果)的创造性和创新性方法，以便向全球监管机构成功证明药品质量的安全性和有效性。本书全面论述了溶出试验在药品开发中已确  立的、充分证明的以及新兴的作用。因此，本书将成为药物开发(制剂)科学家、质量控制(QC)和质量保证(QA)专业人员、法规事务人员和知识产权评估人员等宝贵的、最新的、可随时使用的参考资源。此外，本书也将是学术和其他医疗机构、组织和公司(行业)图书馆的重要补充。
大家对这本书可能褒贬不一。本书并不打算成为一本拿起来就能用的问题解决手册。恰恰相反，本书做了严肃且意义重大的努力/尝试，旨在对药品全生命周期各方面溶出试验的开发和利用所需要的多学科因素给予合理的解析。此外最重要的是，19个章节内容的编排及1100多条参考文献的汇编应该有助于丰富科学家对溶出作用的理解。溶出不仅仅是用于质量控制，也提供了跳出思维定式的必要工具，以使其能为人们带来安全有效、经济适用的传统的和先进的药物。

Umesh Banakar博士，教授
Banakar咨询服务公司总裁
美国 韦斯特菲尔德 印第安纳州 邮编46074