监管科学中的创新统计学

有效建立科学研发理念和思维框架，开拓临床实践的思维和视野。

本书为第一本完全致力于药物开发监管科学中的统计学讨论的书籍，也是创新医药学这一新兴学科的实用性教材，系统性地阐述了医药创新临床研发中的统计学问题及监管考量，可有效建立科学研发理念 和思维框架，开拓临床实践的思维和视野。目标读者群体为对医药创新感兴趣的、希望从事临床试验相关研究的学生或初级学者，即潜在的研究者、申办方、监管机构等从业人员，包括但不限于临床医学、统计学、流行病学、药学、基础医学、护理学等专业的本科生及研究生，中青年工作者以及医学相关的卫生经济学、政策评价学、制药研发等其他领域从业者。

李宁, 医学博士，主任医师。国家癌症中心党政办公室主任，中国医学科学院肿瘤医院副院长，临床研究国家质量评价和促进中心（肿瘤领域）常务副主任，国家肿瘤性疾病医疗质控中心专家委员会副主任委员。致力于肺癌微创治疗、靶向生物治疗，肿瘤临床科研设计、开展，抗肿瘤新药、新技术临床试验管理和推动。以第一、通讯作者在Lancet Oncology、JAMA Oncology、Cancer Cell等学术刊物上发表文章数十篇，累计影响因子700余分；作为课题负责人承担国家终点研发计划、国家自然科学基金，973分课题等多项研究，中国医学科学院临床试验能力提升平台（GCP）首席专家。

第1章　绪论 1
1.1　绪论 1
1.2　关键统计学概念 2
1.3　复杂创新设计 17
1.4　适用性、挑战性和争议性问题 21
1.5　本书的目的和范围 33
第2章　证据完整性 35
2.1　简介 35
2.2　实质性证据 36
2.3　证据完整性 37
2.4　实际问题和挑战 40
2.5　证据完整性的发展 44
2.6　小结 47
第3章　假设检验与置信区间 48
3.1　介绍 48
3.2　假设检验 49
3.3　置信区间方法 51
3.4　双单侧检验对比置信区间方法 53
3.5　比较 59
3.6　样本量要求 67
3.7　小结 67
附录 68
第4章　终点选择 70
4.1　简介 70
4.2　终点选择的临床策略 72
4.3　临床终点之间的转换 73
4.4　不同临床策略的比较 74
4.5　治疗指数函数的发展 78
4.6　小结 90
第5章　非劣效性/等效性界值 92
5.1　简介 92
5.2　非劣效性与等效性 93
5.3　非劣效性假设 95
5.4　选择非劣效界值的方法 97
5.5　界值选择的策略 102
5.6　小结 115
第6章　缺失数据 117
6.1　简介 117
6.2　缺失数据填补 119
6.3　列联表的边际/条件填补 122
6.4　独立性检验 124
6.5　最新进展 126
6.6　小结 136
第7章　多重性 137
7.1　基本概念 137
7.2　监管视角和争议问题 138
7.3　多重性调整的统计方法 140
7.4　守门法（Gate-Keeping） 143
7.5　小结 147
第8章　样本量 148
8.1　简介 148
8.2　经典样本量计算方法 149
8.3　研究终点选择 150
8.4　多阶段适应性设计 155
8.5　方案修订后的样本量调整 157
8.6　国际多区域临床试验 160
8.7　当前存在的问题 162
8.8　小结 164
第9章　可重现性研究 165
9.1　简介 165
9.2　可重现性概率的概念 166
9.3　估计功效方法 167
9.4　评估可重现性概率的其他方法 172
9.5　应用 178
9.6　未来展望 183
第10章　外推 184
10.1　简介 184
10.2　目标患者人群的变化 185
10.3　敏感性指数（sensitivity index）评估 186
10.4　统计推断 194
10.5　实例 199
10.6　小结 200
附录 201
第11章　一致性评估 204
11.1　简介 204
11.2　多区域临床试验中的问题 205
11.3　统计方法 206
11.4　模拟研究 215
11.5　案例分享 224
11.6　其他考虑/讨论 227
11.7　小结 228
第12章　多组分药物产品——中药的发展 229
12.1　介绍 229
12.2　根本差异 230
12.3　基本考虑 234
12.4　中药药物开发 237
12.5　挑战性问题 258
12.6　近期发展 261
12.7　结束语 265
第13章　适应性试验设计 266
13.1　简介 266
13.2　什么是适应性设计 267
13.3　监管/统计视角 273
13.4　影响、挑战和障碍 274
13.5　一些例子 276
13.6　临床开发战略 283
13.7　小结 284
第14章　剂量选择标准 286
14.1　简介 286
14.2　剂量选择标准 287
14.3　实施和示例 289
14.4　临床试验模拟 294
14.5　小结 300
第15章　仿制药和生物类似药 301
15.1　简介 301
15.2　基本差异 302
15.3　仿制药的定量评价 303
15.4　生物类似药的定量评价 307
15.5　生物等效性/生物相似性评估的一般方法 311
15.6　生物类似药的科学因素和实际问题 315
15.7　小结 318
第16章　精准医疗 320
16.1　引言 320
16.2　精准医学的概念 321
16.3　精准医学的设计与分析 323
16.4　其他富集设计 330
16.5　小结 335
第17章　大数据分析 337
17.1　引言 337
17.2　基本考量 338
17.3　大数据分析类型 341
17.4　大数据分析的偏倚 346
17.5　Δ和μP-μN的估计方法 348
17.6　模拟研究 350
17.7　小结 354
第18章　罕见病药物研发 357
18.1　简介 357
18.2　基本考虑 358
18.3　创新的试验设计 360
18.4　数据分析的统计学方法 364
18.5　罕见病临床试验的评价 373
18.6　供监管机构考虑的一些建议 374
18.7　小结 377